孟鵬飛，沈國棟

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)輸血科，江蘇 南京 210000）

藥物性抗體是指患者在長期服用某種藥物后，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生了相應(yīng)的抗藥物性抗體。藥物性抗體的出現(xiàn)可引起發(fā)熱、疼痛、血壓降低、呼吸困難、免疫性溶血性貧血（DIIHA）等不良反應(yīng)。雖然報(bào)道顯示DIIHA 的發(fā)生率僅有百萬分之一[1]，但由于抗生素等藥物的廣泛使用，使得部分藥物的抗體陽性率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出想象，例如臨床上常用的β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物其抗體檢出率甚至高達(dá)32.67%，直接抗人球蛋白試驗(yàn)的陽性率高達(dá)39.88%[2]。此外，DIIHA 難以與其他原因?qū)е碌娜苎载氀鄥^(qū)分，因此易延誤患者的治療，嚴(yán)重者可出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。本文就藥物性抗體誘發(fā)DIIHA 的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，希望對(duì)臨床上防治本病提供一定的幫助。

1 DIIHA 的發(fā)展歷程

Snapper 等[3]于1953 年首次懷疑藥物是引起免疫性溶血反應(yīng)的原因之一。1956 年，Harris 第一個(gè)詳細(xì)記錄了由銻波芬（抗血吸蟲藥）抗體誘導(dǎo)的DIIHA病例及其血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果[4]。截至目前，與DIIHA 有關(guān)的藥物報(bào)道已有200 多種[5]，并有逐年增多的趨勢(shì)。最近幾十年間，國內(nèi)對(duì)于藥物性抗體誘發(fā)DIIHA 的案例也時(shí)有報(bào)道。然而，現(xiàn)行的藥物性抗體檢測(cè)方法還不夠規(guī)范，對(duì)其檢測(cè)結(jié)果的認(rèn)識(shí)也不統(tǒng)一，且大部分文獻(xiàn)報(bào)道的都是重度溶血性貧血病例，仍有許多病例沒有血清學(xué)結(jié)果支持免疫診斷，無法被準(zhǔn)確識(shí)別。這些因素都導(dǎo)致我國對(duì)于DIIHA 的關(guān)注度和檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家。近年來隨著越來越多的新型藥物被運(yùn)用于臨床，DIIHA 的案例報(bào)道不斷增多，臨床上對(duì)DIIHA 的關(guān)注度也越來越高。

2 誘發(fā)DIIHA 的藥物種類

目前，在可誘發(fā)DIIHA 的200 多種藥物中，有包括抗菌藥、β 內(nèi)酰胺抑制劑、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥、利尿藥、抗高血壓藥、降糖藥、抗心律失常藥、止痛藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、中成藥等十二種不同類型的藥物[6]，此外還有類似造影劑碘美普爾[7]和碘海醇[8]等特殊的藥物也可能誘發(fā)DIIHA。起初，誘發(fā)DIIHA的藥物多為甲基多巴類藥物，次之為青霉素[9]。近年來隨著臨床上逐步停用甲基多巴類藥物，誘發(fā)DIIHA藥物的報(bào)道也多以哌拉西林[10]、頭孢替坦和頭孢曲松最為常見。根據(jù)抗體的產(chǎn)生是否依賴于藥物，在血清學(xué)檢測(cè)中相應(yīng)抗體可分為兩類，即藥物依賴抗體與非藥物依賴抗體[11]。藥物依賴抗體是指在檢測(cè)患者的血清或放散液時(shí)，必須要在藥物或其代謝物的參與下才能與紅細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道的DIIHA 案例多由藥物依賴抗體誘發(fā)，而抗菌藥物是導(dǎo)致藥物依賴抗體出現(xiàn)的最常見藥物。非藥物依賴抗體是指在血清學(xué)檢測(cè)藥物性抗體時(shí)，無需藥物（包括其代謝物）參與，即可導(dǎo)致細(xì)胞凝集的藥物性抗體，其間接抗人球蛋白試驗(yàn)的結(jié)果呈陽性，抗體無特異性，與所有試劑細(xì)胞均有反應(yīng)。

3 DIIHA 的發(fā)生機(jī)制

血清學(xué)試驗(yàn)是臨床上檢測(cè)患者血液中藥物性抗體的經(jīng)典方法，但使用藥物包被的紅細(xì)胞并不能充分說明患者體內(nèi)的藥物性抗體究竟是針對(duì)藥物與紅細(xì)胞膜的復(fù)合結(jié)構(gòu)，還是針對(duì)藥物修飾作用以后的紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。因此在過去的幾十年里，關(guān)于DIIHA 發(fā)生機(jī)制的假說均存在一定的爭(zhēng)議。不同藥物引起DIIHA 的機(jī)制不同，按免疫原理區(qū)分，其中有四種機(jī)制被廣泛認(rèn)可[12]?，F(xiàn)介紹如下。

3.1 自身免疫型（甲基多巴型）

自身免疫型DIIHA 的發(fā)生機(jī)制可能是藥物結(jié)合于紅細(xì)胞膜上，改變了膜上Rh 抗原的蛋白，形成了能與Rh 蛋白起交叉反應(yīng)的免疫球蛋白G（IgG）抗體。IgG 抗體可直接作用于自身的紅細(xì)胞，使得吸附有抗體的紅細(xì)胞在脾內(nèi)被吞噬細(xì)胞吞噬破壞。此機(jī)制為非藥物依賴機(jī)制，抗體的產(chǎn)生雖與藥物有關(guān)，但這種抗體對(duì)藥物無特異性，溶血發(fā)生時(shí)，不需要藥物的存在即可檢測(cè)到抗體。自身免疫型DIIHA 的發(fā)病緩慢，至少用藥1 個(gè)月后才會(huì)發(fā)病。引起此類DIIHA 的代表藥物為甲基多巴。此外，雙氯芬酸鈉、頭孢霉素、托美丁、左旋多巴等藥物也可引起自身免疫型DIIHA。

3.2 半抗原型（青霉素型）

半抗原型DIIHA 的發(fā)生機(jī)制多為藥物依賴機(jī)制，經(jīng)典范例為大量使用青霉素可引起DIIHA。小分子藥物作為半抗原能以共價(jià)鍵的形式結(jié)合于紅細(xì)胞膜上，與紅細(xì)胞膜及血清中的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG 抗體。IgG 抗體可與藥物- 紅細(xì)胞復(fù)合體發(fā)生反應(yīng)，使肝脾中的巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)與藥物結(jié)合的紅細(xì)胞產(chǎn)生損傷和破壞。由該機(jī)制引起的溶血通常呈亞急性起病，但僅為輕度，主要發(fā)生于血管外，罕有發(fā)生血管內(nèi)的溶血者，停藥幾天后溶血即可緩解。由該機(jī)制產(chǎn)生的IgG 抗體與一般自身免疫抗體不同，其對(duì)青霉素有特異性，只破壞有青霉素結(jié)合的紅細(xì)胞，而不破壞正常的紅細(xì)胞。通常在應(yīng)用超大劑量青霉素或應(yīng)用中等劑量青霉素但患者的腎功能較差時(shí)誘發(fā)溶血，一般在用藥后的7 ～10 d 內(nèi)發(fā)作。頭孢菌素類抗生素可與青霉素抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，因此可誘發(fā)相同病變[13]。此外磺胺類抗生素、四環(huán)素類抗生素、非那西丁等藥物也可作為半抗原與紅細(xì)胞膜蛋白結(jié)合。

3.3 免疫復(fù)合物型（奎寧型）

免疫復(fù)合物型DIIHA 的發(fā)生機(jī)制是：相關(guān)藥物首次進(jìn)入機(jī)體時(shí)與血清蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體（抗體多為IgG 型，偶有IgA 型），再次使用該藥物時(shí)，藥物與抗體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物會(huì)非特異性地吸附于紅細(xì)胞膜，并激活補(bǔ)體，破壞細(xì)胞，引起血管內(nèi)溶血。免疫復(fù)合物與紅細(xì)胞之間的結(jié)合并不牢固，極易發(fā)生脫離并與其他紅細(xì)胞結(jié)合，因此即使服用少量相關(guān)藥物也可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞在血管內(nèi)破壞，引發(fā)急性血管內(nèi)溶血。部分藥物誘發(fā)的DIIHA 可引起急性腎衰竭、休克、彌散性血管內(nèi)凝血等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。奎寧、磺胺類藥物、對(duì)氨基水楊酸、利福平[14]等誘發(fā)的DIIHA 均屬于此類。

3.4 非免疫性蛋白吸附型

非免疫性蛋白吸附型DIIHA 的發(fā)生機(jī)制是：相關(guān)藥物作用于紅細(xì)胞膜，導(dǎo)致蛋白（包括IgG、補(bǔ)體C3、白蛋白和纖維蛋白原等）非免疫性吸附于紅細(xì)胞膜上，從而改變了紅細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，這些蛋白可通過直接抗人球蛋白試驗(yàn)檢測(cè)到。誘發(fā)非免疫性蛋白吸附型DIIHA 的代表藥物有鉑類藥物、一代頭孢菌素類抗生素、舒巴坦、他唑巴坦等[15]。自身免疫型、非免疫性蛋白吸附型DIIHA 是藥物進(jìn)入機(jī)體改變紅細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致的紅細(xì)胞溶解；半抗原型、免疫復(fù)合物型DIIHA 是機(jī)體形成藥物性抗體，從而導(dǎo)致的紅細(xì)胞溶解。這種藥物性抗體的出現(xiàn)是抗菌藥物引起DIIHA 最為主要的機(jī)制。在臨床治療中，部分藥物導(dǎo)致DIIHA 的作用機(jī)制不止一種。例如頭孢菌素類抗生素引起溶血的機(jī)制主要為非免疫蛋白吸附型、免疫復(fù)合物型和半抗原型三種[16]。

4 DIIHA 的診斷與治療

近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，DIIHA 的發(fā)病率也隨之增加。DIIHA 通常很難與其他自身免疫性貧血區(qū)分開來，其一般臨床表現(xiàn)為中重度溶血性貧血。只有在找不到其他原因時(shí)才會(huì)考慮到DIIHA。癥狀較輕的DIIHA 患者在臨床治療中常常被忽略。DIIHA 的早期診斷及鑒別診斷至關(guān)重要，因?yàn)樵谀承﹪?yán)重情況下延誤診治可導(dǎo)致患者發(fā)生器官衰竭甚至死亡。在患者近期使用過抗生素并疑似發(fā)生DIIHA 的情況下，需要完整詢問其病史，并對(duì)其進(jìn)行血清學(xué)檢查。在經(jīng)典的血清學(xué)檢查中，藥物性抗體會(huì)呈現(xiàn)直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性、抗IgG 抗體及抗C3 抗體陽性；在沒有相關(guān)藥物參與的情況下，血清中的部分藥物性抗體會(huì)與所有細(xì)胞發(fā)生廣泛性反應(yīng)。特殊情況下，相關(guān)檢查結(jié)果若強(qiáng)烈提示DIIHA 但不能檢出藥物性抗體，要考慮DIIHA 不是因使用藥物而是由藥物代謝產(chǎn)物所致，需對(duì)患者進(jìn)行抗藥物代謝產(chǎn)物抗體檢查。DIIHA 的首選治療方案是立即停止使用可能引起溶血的藥物，及時(shí)為患者輸注紅細(xì)胞，以改善其貧血狀況，并對(duì)其進(jìn)行堿化尿液等支持治療，同時(shí)還可適當(dāng)為其補(bǔ)充鐵劑、維生素B12、葉酸等造血原料。此外，對(duì)于由非藥物依賴抗體引起的DIIHA，不僅要及時(shí)停止使用相關(guān)藥物，還應(yīng)按照溫抗體型自身免疫性溶血性貧血處理，給予患者激素治療[17]，對(duì)于病情嚴(yán)重者，需要考慮對(duì)其實(shí)施血漿置換治療。

5 展望與思考

DIIHA 在國外的研究與關(guān)注較早，國內(nèi)臨床上對(duì)其關(guān)注甚微。國內(nèi)輸血科對(duì)血液的檢測(cè)多依靠血液中心完成，但血液中心遠(yuǎn)離臨床，唯有排除同種抗體、自身抗體等非藥物性抗體的情況下，方才考慮藥物性抗體。故國內(nèi)對(duì)DIIHA 的檢出率遠(yuǎn)低于其臨床實(shí)際發(fā)生率，這更導(dǎo)致臨床上將其忽視。當(dāng)今運(yùn)用于臨床治療的藥物種類日益增多，且國內(nèi)多運(yùn)用特有的中藥、中成藥等對(duì)患者進(jìn)行治療。而中藥、中成藥的使用因人而異，其種類與劑量的搭配數(shù)不勝數(shù)，而臨床上只有少數(shù)報(bào)道DIIHA 的發(fā)生與使用中藥、中成藥有關(guān)。例如葛根素，國內(nèi)常用于治療冠狀動(dòng)脈病變，但只報(bào)道了幾例罕見的葛根素引起的致死性溶血事件[18]。此外，還有中成藥制劑丹參多酚酸鹽[19]誘發(fā)DIIHA 的報(bào)道。這表明，中藥、中成藥也會(huì)誘導(dǎo)DIIHA 的發(fā)生。在這些種類繁多的中藥、中成藥中，極有可能存在尚未被臨床發(fā)現(xiàn)的能誘導(dǎo)DIIHA 發(fā)生的藥物?，F(xiàn)階段，部分學(xué)者開始關(guān)注畜用、農(nóng)用抗生素等農(nóng)產(chǎn)品藥物殘留所造成的藥物性抗體對(duì)人體的影響[20]。我國是世界上最大的抗生素生產(chǎn)國和消費(fèi)國，在醫(yī)藥、畜牧和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)等領(lǐng)域普遍存在盲目隨意用藥、交叉用藥、長期過量使用和違法使用未經(jīng)批準(zhǔn)的抗生素等現(xiàn)象。在日常生活中，抗生素污染現(xiàn)象日益增多，抗生素的耐藥性可通過肉類和其他動(dòng)物來源的食物傳播給人類，或通過直接接觸動(dòng)物造成傳播，同時(shí)藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)也日益增多并廣泛蔓延，這對(duì)疾病的診斷和治療均造成了極大的障礙。因此，農(nóng)副產(chǎn)品的藥物殘留問題也不容忽視。

目前國內(nèi)外報(bào)道的可引起DIIHA 的藥物有200多種，但DIIHA 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，加之其臨床診斷及鑒別診斷較為困難，因此必然有能引起DIIHA的藥物未被發(fā)現(xiàn)。輸血科需要不斷宣傳DIIHA 的相關(guān)知識(shí)，提高臨床醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)需加強(qiáng)對(duì)DIIHA 的鑒別診斷，建立科學(xué)、合理、高效的血清學(xué)檢查方法，提高臨床常用藥物的抗體篩查率，嚴(yán)格監(jiān)控臨床自發(fā)性溶血性貧血案例的發(fā)生，推動(dòng)臨床合理化用藥的實(shí)現(xiàn)，規(guī)范藥物性抗體的檢測(cè)與防治，盡量避免因藥物性抗體的出現(xiàn)而引起嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，保障患者的用藥安全。