傅菁嵐，鄧媛媛，張 穎，章鑫煦，陳施靜，劉慧霞

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科， 湖南 長沙 410008)

甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)與糖尿病(diabetes mellitus，DM)均是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見疾病。近50年，TC的全球發(fā)病率持續(xù)增加，預(yù)計(jì)該病將成為全球第四大類型的惡性腫瘤[1]。TC是起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其組織學(xué)分類包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌，其中PTC是最常見的亞型。DM是以血糖升高為表現(xiàn)的慢性代謝性疾病，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DM患者TC的患病率明顯增加，DM可能會(huì)增加TC的患病風(fēng)險(xiǎn)。文中主要對TC與DM的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 TC與DM的患病風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)目前國內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，與非DM相比，DM患者TC的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，表明DM與TC具有相關(guān)性?；贒M患者的大樣本前瞻性研究表明，女性DM患者TC的患病風(fēng)險(xiǎn)是非DM女性的1.46倍(95%CI:1.01～2.10)，且在分化型TC的女性DM中，患FTC的風(fēng)險(xiǎn)高于PTC[2]。一項(xiàng)納入了127 290例DM患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，DM患者TC的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中男性比女性的患病風(fēng)險(xiǎn)更高(男性：SIR=1.83;95%CI:1.32～2.54； 女性： SIR=1.40, 95%CI: 1.22～1.62)[3]。2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的TC患病率也明顯高于非T2DM組(OR=1.89；95%CI:0.856～4.163)，其中男性T2DM的TC患病率顯著高于女性[4]。不僅T2DM患者的TC患病率增加，而且TC合并T2DM患者較單純TC患者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。

2 TC與DM的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素與胰島素樣生長因子-1失調(diào)

胰島素與胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-1均是葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)因子，也是有效的生長因子，在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝與促有絲分裂等多種生理功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。繼發(fā)性高胰島素血癥是T2DM的主要特征，血清胰島素濃度升高通過抑制IGF結(jié)合蛋白-1，導(dǎo)致IGF-1的生物活性增加。胰島素和IGF-1水平與TC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，胰島素通過激活胰島素受體和IGF-1受體，并通過下游的PI3K/Akt信號(hào)途徑，抑制抑癌因子FoxO3a的活性，從而促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[6]。PI3K/Akt通路的過度激活是分化型TC發(fā)展為侵襲性和未分化TC的驅(qū)動(dòng)力，胰島素和IGF-1失調(diào)可能通過影響這些信號(hào)通路在TC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

2.2 炎性細(xì)胞因子與趨化因子分泌增加

DM所致的慢性高血糖水平通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)激活生長因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子和趨化因子的生成。TC與某些炎性細(xì)胞因子及趨化因子顯著相關(guān)，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)等。TNF-α是一種主要由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)蛋白，通過受體介導(dǎo)在細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)和免疫等方面發(fā)揮著重要作用。TC患者的TNF-α水平明顯高于非TC者，TNF-α在TC患者中存在過度表達(dá)，TNF-α通過進(jìn)一步誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)，從而促進(jìn)甲狀腺腫瘤細(xì)胞增殖，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件[7]。IL-6是一種非再生細(xì)胞因子，通過激活MAPK和JAK-STAT3信號(hào)通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子p-c-Jun和p-stat3的表達(dá)增加，轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步與PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合，增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，從而使甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲性增加[8]。IL-8是一種促炎性反應(yīng)、促有絲分裂和促血管生成的趨化因子，以自分泌或旁分泌方式直接或通過吸引中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞間接參與腫瘤生長、細(xì)胞遷移和血管生成。IL-8在人TC樣本中過度表達(dá)，且其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[9]。以上研究表明DM誘導(dǎo)生成的某些炎性細(xì)胞因子與趨化因子可能是甲狀腺腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

2.3 氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和其他活性自由基的過度產(chǎn)生或清除不足導(dǎo)致細(xì)胞和組織中氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡的一種狀態(tài)。DM的慢性高血糖水平通過影響線粒體功能，導(dǎo)致電子傳遞鏈活性受損，從而導(dǎo)致活性氧生成和氧化應(yīng)激反應(yīng)增加。高血糖誘導(dǎo)的糖基化紅細(xì)胞中活性氧的生成明顯增加，氧化應(yīng)激也可通過多種分子機(jī)制直接或間接誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞功能障礙，使外周組織胰島素敏感性降低，從而促進(jìn)DM的發(fā)生發(fā)展[10]。TC患者體內(nèi)氧自由基誘導(dǎo)DNA損傷和氧化狀態(tài)的指標(biāo)水平較健康對照組明顯升高，TC患者也存在嚴(yán)重的DNA氧化損傷和抗氧化狀態(tài)受損[11]。同時(shí)，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)PTPN2表達(dá)上調(diào)，從而進(jìn)一步促進(jìn)TC的進(jìn)展[12]。DM與TC均存在明顯的氧化應(yīng)激損傷，氧化應(yīng)激損傷可能是TC和DM共病的機(jī)制之一。

2.4 促甲狀腺激素分泌異常

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是由腺垂體分泌的甲狀腺細(xì)胞生長因子，通過刺激TSH受體激活腺苷酸環(huán)化酶途徑，調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖。在T2DM患者中，甲狀腺功能障礙的患病率較高，且與糖化血紅蛋白水平成正相關(guān)，其中亞臨床甲狀腺功能減退是DM患者中最常見類型的甲狀腺功能障礙[13]。TSH分泌異常與TC存在相關(guān)性，TSH升高或減低均會(huì)使TC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，且高水平的TSH與TC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。TSH通過AKT和ERK信號(hào)刺激TC細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF-A)和CXCL8調(diào)節(jié)血管生成，促進(jìn)TC腫瘤細(xì)胞增殖[15]。此外，TSH還可以通過上調(diào)PI3K/AKT途徑，下調(diào)p53基因和E-鈣黏蛋白的表達(dá)來抑制BRaf V600誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致TC的進(jìn)展[16]。

2.5 脂肪細(xì)胞因子分泌異常

瘦素與脂聯(lián)素均是來源于脂肪組織的生物活性分子，在影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)，介導(dǎo)炎性反應(yīng)、血管生成，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡發(fā)揮重要作用。T2DM患者瘦素水平明顯高于非T2DM者，而脂聯(lián)素則顯著低于非T2DM者[17]。TC細(xì)胞系中存在瘦素受體的表達(dá)，長時(shí)間暴露于高濃度瘦素會(huì)增加PTC細(xì)胞的侵襲表型，其機(jī)制主要是通過激活PI3K/AKT和MAPK通路，從而促進(jìn)PTC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[18]。與瘦素相反，循環(huán)脂聯(lián)素水平與TC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，脂聯(lián)素可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝和胰島素抵抗從而間接發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。因此，DM患者脂肪因子分泌異常可能會(huì)促進(jìn)TC的發(fā)生發(fā)展。

3 降糖藥的抗TC作用

目前降糖藥物種類頗多，隨著對降糖藥物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，某些常用降糖藥物在抗TC方面有一定的作用，以下主要介紹部分常用降糖藥的抗TC作用。

3.1 雙胍類

二甲雙胍是治療DM常用藥物之一，主要通過促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖、抑制糖異生、降低肝糖原輸出、減少腸道對葡萄糖的吸收。近年來隨著對二甲雙胍的不斷研究，發(fā)現(xiàn)該藥通過胰島素/IGF信號(hào)和AMPK/mTOR途徑抑制細(xì)胞周期進(jìn)程和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，拮抗胰島素的促生長作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。二甲雙胍可促進(jìn)熱休克蛋白A5與DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3的體外表達(dá)，通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路增加甲狀腺腫瘤細(xì)胞的凋亡率[20]。在一項(xiàng)對128 453例使用二甲雙胍的新發(fā)DM患者和128 453例未使用二甲雙胍的DM患者的TC患病率分析中發(fā)現(xiàn)，在未使用二甲雙胍人群中，TC的患病率為51.6/10萬人年，而使用二甲雙胍人群中TC的患病率為36.1/10萬人年，經(jīng)過多重校正發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍治療的T2DM患者中TC的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，此研究表明二甲雙胍可能是抗DM和抗TC雙重作用的首選治療方法[21]。

3.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸黏膜刷狀緣的糖苷酶以阻斷小腸復(fù)雜碳水化合物的水解，從而降低人體腸道對葡萄糖的吸收。阿卡波糖作為常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑之一，在抗DM治療上使用非常廣泛，阿卡波糖可降低TC的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。在國內(nèi)的一項(xiàng)研究中，將TC合并DM的患者分成5個(gè)治療亞組和1個(gè)未治療組，5個(gè)治療亞組分別接受阿卡波糖、二甲雙胍、胰島素、其他藥物、飲食運(yùn)動(dòng)治療，結(jié)果顯示阿卡波糖組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)(轉(zhuǎn)移總數(shù)=0.32)明顯低于其他4組，其中以TC浸潤的第一站中央淋巴結(jié)降低最為明顯，此研究首次表明DM患者使用阿卡波糖治療會(huì)降低TC細(xì)胞侵襲性增殖的風(fēng)險(xiǎn)[22]。目前，阿卡波糖在抗TC中的作用機(jī)制尚未被完全闡明。阿卡波糖對TC的抑制作用可能與腸道菌群有關(guān)，阿卡波糖通過改善腸道菌群的相互作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[22]。但因當(dāng)前缺乏大量的臨床實(shí)驗(yàn)及病理機(jī)制研究，阿卡波糖是否能夠降低TC的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類是過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的一種激動(dòng)劑，通過增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝及脂質(zhì)代謝達(dá)到降糖作用。PPARγ可以通過限制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞分化而發(fā)揮抗腫瘤作用。在一項(xiàng)對分化型TC患者進(jìn)行羅格列酮治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對20例分化型TC患者每天給予4 mg羅格列酮，持續(xù)1周，然后每天增加至8 mg，持續(xù)7周，在這20例患者中，有5例患者經(jīng)羅格列酮治療后放射性碘掃描呈陽性，表明羅格列酮治療可誘導(dǎo)分化型TC患者放射性碘攝取，可作為放射性碘陰性的輔助治療[23]。羅格列酮治療T2DM可能降低TC的患病風(fēng)險(xiǎn)，且使用羅格列酮治療時(shí)間14個(gè)月會(huì)使TC的患病風(fēng)險(xiǎn)降低一半[24]。在常氧或低氧條件下，羅格列酮可抑制TC細(xì)胞的增殖，增加鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的表達(dá)，表明PPARγ激動(dòng)劑有可能成為TC的化療藥物[25]。

4 問題與展望

DM患者TC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，其相關(guān)的機(jī)制可能包括胰島素與IGF-1失調(diào)、炎性細(xì)胞因子與趨化因子分泌增多、氧化應(yīng)激損傷、TSH及脂肪細(xì)胞因子分泌異常等。由于這兩種疾病之間存在共同的發(fā)病機(jī)制，所以部分降糖藥可能對降低TC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和抑制甲狀腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有一定的作用。進(jìn)一步對降糖藥開展相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究可為臨床預(yù)防和治療TC提供新的方向。