趙長青

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病二科， 上海 201103

肝硬化和糖尿病(diabetes mellitus, DM)是兩種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后的慢性疾病。肝硬化與DM關(guān)系密切，其聯(lián)系可以分為以下3類。(1)由DM引起的肝病，即糖尿病性肝病。它又包含兩種情況：①因DM加重的肝臟疾病，包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌；②與DM相關(guān)的肝病，包括糖原性肝病和糖尿病性肝硬化。(2)肝病和DM同時并發(fā)。與DM聯(lián)合發(fā)生的肝病包括血色病、慢性活動性自身免疫性肝炎和自身免疫性膽道疾病。(3)肝病引起的DM。這種繼發(fā)于肝臟疾病的DM稱為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes, HD)[1]。本文就HD的中西醫(yī)診治進(jìn)展進(jìn)行論述，以便臨床醫(yī)生更深入了解其現(xiàn)狀，為臨床制定個體化HD診療方案、提高長期生存率提供一定參考。

1 HD的流行病學(xué)及危害性

肝硬化患者的糖代謝異常包括空腹血糖升高(increased fasting glucose, IFG)、糖耐量異常(impaired glucose tolerance, IGT)和DM(即HD)。不同的肝硬化病因、肝功能損傷程度(Child-Pugh分級)、診斷DM的檢測方法等，造成文獻(xiàn)報(bào)道的HD發(fā)病率從20%到70%不等，DM前期(包含IFG和IGT)發(fā)病率則從60%到80%不等，均顯著高于普通人群[2]。

前瞻性研究[3]顯示，正常糖耐量、IGT和HD的肝硬化患者5年生存率分別為94.4%、68.8%和56.6%。HD是肝硬化患者生存的獨(dú)立負(fù)向預(yù)后因素[3]，也是肝硬化難治性腹水患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。HD合并難治性腹水患者1年和2年生存率(分別為32%和18%)，較無HD的難治性腹水患者(分別為62%和58%)明顯降低[4]。HD還降低肝癌患者5年生存率[5]。此外，HD與移植后高病死率有關(guān)[6]。

HD在肝硬化患者中的發(fā)展可被認(rèn)為是肝硬化的并發(fā)癥，是肝硬化的一種失代償事件。因?yàn)镠D的發(fā)生不僅縮短了患者的生存期，還增加了慢性肝病患者進(jìn)展為肝硬化、肝癌及發(fā)生各種其他臨床失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]，如肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、腹腔積液及各種感染等[4-5]。

2 HD的發(fā)病機(jī)制

HD的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明確。肝硬化患者胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和胰腺β細(xì)胞功能障礙可能是兩種主要的致病機(jī)制。肝硬化患者肝功能下降，門體分流存在，使肝臟對胰島素的降解和清除減少，導(dǎo)致全身性高胰島素血癥[9]。肝硬化時肝臟對晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)的清除能力嚴(yán)重受損，毒性AGE的積累可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和慢性炎癥而促進(jìn)IR[10]。HCV能夠阻斷胰島素受體，也是造成IR的因素之一[11]。肝硬化患者在高血糖時，胰腺β細(xì)胞分泌胰島素明顯受損。由于肝纖維化、血管阻力增加和門靜脈高壓，晚期肝硬化患者常出現(xiàn)全身性缺氧，并與肝功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。缺氧可導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子分泌，過高的缺氧誘導(dǎo)因子水平對胰腺β細(xì)胞有害。還有一些其他機(jī)制造成胰腺β細(xì)胞損傷，與肝硬化某些獨(dú)特的病因有關(guān)，例如：在慢性丙型肝炎患者中，自身免疫現(xiàn)象可破壞β細(xì)胞；在酒精性肝病中，乙醇可引起胰腺細(xì)胞損傷；而在血色病中，此損傷是由鐵過載引起。胰腺脂肪變性已被證實(shí)與NAFLD有關(guān)，脂毒性也可造成胰腺組織損傷[2]。此外，也有研究[12]發(fā)現(xiàn)遺傳因素較肝臟或胰腺損傷更可能導(dǎo)致HD的易感性。

3 HD的診斷和監(jiān)測

由于肝功能障礙導(dǎo)致肝糖輸出受損和脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，HD患者的空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1C，HbA1C)通常不表現(xiàn)出異常，因此二者不能作為HD診斷的可靠指標(biāo)。筆者研究[13]發(fā)現(xiàn)，有83%的HD患者FPG基本正常，僅餐后血糖增高；HD患者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)各時間點(diǎn)(0、30、60、120、180 min)的血糖均顯著低于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者(P<0.001)，且有17%的HD患者血糖低于正常水平，較T2DM患者更易發(fā)生低血糖(P<0.01)。因此如果肝硬化患者僅進(jìn)行FPG和/或HbA1c檢測，很可能會導(dǎo)致漏診。OGTT應(yīng)列為肝硬化患者診斷和隨訪的常規(guī)檢查。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測也可以提高HD的診斷率[14]，還可以幫助監(jiān)測肝硬化患者的夜間低血糖，特別是使用如磺脲類、格列奈類或胰島素類抗高血糖藥物的患者[15]，但是該監(jiān)測方法價(jià)格較高，操作相對復(fù)雜，一般多用于住院患者的短期監(jiān)測[16]。除了OGTT外，果糖胺的測定有助于評估HD患者2～4周的長期血糖狀態(tài)，其不因紅細(xì)胞壽命縮短而改變，但對于合并低蛋白血癥的患者不適用[15]。自我監(jiān)測FPG及餐后毛細(xì)血管血糖是HD患者的一個可行、易操作的密切監(jiān)測方法。

筆者所在科室，常規(guī)對所有肝硬化患者以餐后2 h血糖進(jìn)行篩查，一旦發(fā)現(xiàn)血糖異常，再以O(shè)GTT進(jìn)行HD確診。相較于需要抽血檢測5個時間點(diǎn)血糖的OGTT，患者更易接受一次餐后血糖的篩查，依從性相對較好，成本也較低。

4 HD與T2DM的鑒別

盡管早在1898年Naunyn就提出了HD的概念[17]，但是如何精準(zhǔn)區(qū)分T2DM和HD仍未十分明確。HD與T2DM的臨床表現(xiàn)具有一定相似性，一個重要的區(qū)分點(diǎn)是事件發(fā)生的時間線。在肝硬化發(fā)展過程中DM的出現(xiàn)通常提示HD。而在T2DM患者中，DM通常在肝硬化發(fā)生前已存在很長一段時間。此外，T2DM患者通常存在肥胖、高血壓、血脂異常等代謝綜合征，且有T2DM家族史，而HD多見于非肥胖患者，通常無T2DM家族史。在T2DM中，F(xiàn)PG與HbA1c水平升高較為常見，而HD患者中這兩項(xiàng)指標(biāo)通常正常，僅OGTT異常。與肝硬化合并T2DM患者相比，HD患者大血管和微血管DM并發(fā)癥的發(fā)生率較低。HD患者的死亡原因通常是肝臟相關(guān)并發(fā)癥，而合并T2DM的慢性肝病患者死亡原因通常為心血管并發(fā)癥。肝移植術(shù)后，HD患者DM可以逆轉(zhuǎn)，而存在T2DM的肝硬化患者，肝移植術(shù)后DM仍持續(xù)存在[2]。

5 HD的病因病機(jī)及辨證分型

如前文所述，HD與T2DM雖然均有糖代謝異常，但二者的病因、臨床表現(xiàn)等方面明顯不同，HD具有其獨(dú)特的中醫(yī)病因病機(jī)，因而不宜按照傳統(tǒng)的“三消”理論辨證論治[18]。

筆者團(tuán)隊(duì)為探索HD的疾病本質(zhì)及證候特點(diǎn)，前期對肝硬化HD和T2DM患者的病史資料進(jìn)行了回顧性研究[19]，在初步了解各組患者基本證候特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，收集了140例肝硬化患者、213例HD患者及172例T2DM患者的證候?qū)W資料，進(jìn)行證候頻率和多元統(tǒng)計(jì)分析。證候分析顯示：HD的疾病本質(zhì)(病本)是肝硬化，以“脾虛、血瘀、肝郁”為基本病機(jī)(病理基礎(chǔ))，具有濕熱證、腎虛水泛證、血瘀津虧證等三大類證型表現(xiàn)，與肝硬化在基本病機(jī)及證型上一致，與T2DM差異明顯。筆者又利用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)對比HD、T2DM，并結(jié)合它們中醫(yī)證候信息等進(jìn)行研究[20]，結(jié)果顯示，脾虛證HD患者較非脾虛證HD患者更易發(fā)生低血糖現(xiàn)象?！捌⑻摗笔菍?dǎo)致HD發(fā)生的一個主要病因病機(jī)，HD的病因病機(jī)符合“肝病傳脾”理論。《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》有云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。肝病最易導(dǎo)致脾虛，脾氣虧虛，則脾不能運(yùn)化胃腐熟的水谷，脾不藏精，則水谷精微不能儲存(肝糖原和肌糖原合成減少)，脾失去健運(yùn)(肝糖異生異常增加)，造成餐后血糖升高；空腹時，由于“脾不藏精”(糖原儲備減少)，脾不能散精(糖原分解減少)，且脾失健運(yùn)(肝糖異生減少)，則可能造成FPG降低[13,20]。脾的運(yùn)化、藏精、散精及健運(yùn)功能相互協(xié)作，共同維持肝糖原合成分解、肝糖異生作用的平衡，保持血糖的穩(wěn)定。西醫(yī)認(rèn)為DM的基本病理生理改變與胰腺功能異常密不可分。而在中醫(yī)理論中，中醫(yī)的脾從解剖和生理功能角度，均包括了西醫(yī)的胰腺及其功能，中醫(yī)脾胰密切相關(guān)[21]。因此，HD的發(fā)生，除與肝病密切相關(guān)外，與中醫(yī)脾病也密不可分。

趙靜等[22]認(rèn)為，HD總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其繼發(fā)于肝病之后，病變臟腑主要在肝，后期可及脾、腎。病機(jī)主要為肝經(jīng)濕熱、肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛及脾腎陽虛，因此將HD分為五型。其中，肝病傳脾是肝病向HD轉(zhuǎn)化的基本病機(jī)。孫鈞[23]認(rèn)為HD是肝之疏泄功能失常所導(dǎo)致，與肝氣、肝火、肝血、肝瘀等病機(jī)相關(guān)。血瘀是本病病理之一。孫賀營[24]認(rèn)為肝病是HD的始動因子。肝胃郁熱是直接病機(jī)。肝腎陰虛是內(nèi)在因素，瘀血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)，肝病傳脾是HD的轉(zhuǎn)化過程，因此將HD分為肝胃郁熱型、肝腎虧虛型、瘀血阻絡(luò)型3個基本證候類型。胡堅(jiān)文等[25]通過研究分析，認(rèn)為肝硬化分型中瘀血阻絡(luò)型、肝腎陰虛型與HD的發(fā)生有非常顯著的聯(lián)系。仝小林院士團(tuán)隊(duì)[18]認(rèn)為“熱、瘀、虛”是HD病理基礎(chǔ)，瘀熱互結(jié)為病機(jī)之所在。

綜合各家論述，肝硬化的疾病本質(zhì)是“正虛血瘀”，HD的病本是肝(肝硬化)， 其病位在肝，后期可及脾、腎。HD基本病機(jī)也離不開“正虛(脾虛、腎虛)血瘀”，可夾雜熱(肝經(jīng)濕熱、肝胃郁熱)、肝郁等病機(jī)。肝病傳脾是肝病向HD轉(zhuǎn)化的重要原因。目前各醫(yī)家對HD的辨證分型尚未達(dá)成共識。

6 HD的中西醫(yī)結(jié)合治療

治病當(dāng)求于本，HD疾病本質(zhì)(病本)是肝硬化(肝)，肝硬化是由各種病因?qū)е碌母卫w維化發(fā)展而來，首先應(yīng)從控制病因及抗肝纖維化著手，而不能僅著眼于糾正糖代謝異常這一疾病之標(biāo)。臨床上對于HD患者，首先須針對病毒性肝病、自身免疫性肝病等不同病因，可以分別聯(lián)合抗病毒藥物、免疫抑制劑等進(jìn)行治療。同時，還要針對肝纖維化，聯(lián)合中藥抗肝纖維化藥物治療。

HD肝硬化患者的血糖管理具有挑戰(zhàn)性。對于代償期肝硬化患者，可采用與非肝硬化患者相同的生活方式干預(yù)，例如個性化飲食和運(yùn)動，以減少超重/肥胖和控制血糖?；颊邞?yīng)保持每天每公斤理想體質(zhì)量至少攝入1.2～1.5 g蛋白質(zhì)，以達(dá)到既減肥，又不影響瘦體質(zhì)量(lean mass)的目的[15]。對于肝硬化且存在營養(yǎng)不良情況或肌少癥的患者，應(yīng)與非肝硬化營養(yǎng)不良患者一樣補(bǔ)充營養(yǎng)。營養(yǎng)不良肝硬化患者可以夜間加餐以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少饑餓的狀態(tài)，但建議定期隨訪血糖。肝病患者多存在肝氣郁結(jié)、抑郁、焦慮等心理健康問題，“情志致病”，調(diào)暢情志對于肝病患者防治HD亦不可或缺[26]。

6.1 HD的西藥治療

6.1.1 二甲雙胍 二甲雙胍應(yīng)當(dāng)是Child-Pugh A級肝硬化患者的首選藥物，因?yàn)樗舍槍D的關(guān)鍵驅(qū)動因素IR。一些專家認(rèn)為在肝硬化和DM患者中使用二甲雙胍是相當(dāng)安全的，且可減少肝細(xì)胞癌發(fā)生以及降低全因死亡率[27]。但在臨床中，由于理論上應(yīng)用二甲雙胍具有增加患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響了部分醫(yī)生的使用意愿。實(shí)際上，因二甲雙胍導(dǎo)致的肝硬化患者乳酸酸中毒的發(fā)生相當(dāng)罕見[27]。中/重度肝功能受損且合并腎功能損害患者，仍可以嘗試在密切監(jiān)測肝腎功能的情況下，使用二甲雙胍。

6.1.2 胰島素促泌劑(磺脲類和瑞格列奈) 一般不推薦用于肝硬化患者。當(dāng)有必要時，可謹(jǐn)慎使用低劑量的那格列奈，并應(yīng)避免低血糖[28]。

6.1.3 α糖苷酶抑制劑 主要通過減少腸道對碳水化合物的吸收來降低餐后高血糖，且不影響胰島素分泌，不易造成低血糖，非常適合以餐后高血糖及空腹低血糖為特征的HD患者[29]。但它控制血糖的效能有限，優(yōu)點(diǎn)是安全性較高，阿卡波糖可應(yīng)用于輕/中度肝功能受損的肝硬化患者。由于缺乏足夠的安全性數(shù)據(jù)和存在膽汁淤積性肝炎的罕見風(fēng)險(xiǎn)，在嚴(yán)重肝功能受損的肝硬化患者中仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

6.1.4 DPP-4抑制劑 葡萄糖依賴的胰島素促分泌劑，從藥代動力學(xué)角度，西格列汀、利格列汀、沙格列汀和阿格列汀可用于輕/中度肝功能受損的肝硬化患者[15]。目前尚缺乏肝硬化患者的長期安全性應(yīng)用數(shù)據(jù)，故不推薦作為治療HD的藥物。

6.1.5 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i) SGLT2i是一類通過抑制腎臟重吸收葡萄糖，增加尿葡萄糖排泄來降低血糖水平的新藥，不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。雖然根據(jù)大型Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，SGLT2i不會引起肝毒性，但其在肝硬化患者中的長期安全性和療效尚未有足夠的數(shù)據(jù)。有藥理學(xué)研究[30-31]表明，隨著肝功能下降，其蓄積增加，可能增加肝損傷。SGLT2i產(chǎn)生的糖尿和容量不足可能會導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染，尤其對于同時服用利尿劑的肝硬化患者和有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者也不適合。對于NAFLD引起的HD患者，SGLT2i可能具有潛在益處[32]。

6.1.6 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA) 以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過增加中樞性的飽腹感來抑制食欲，顯著減少進(jìn)食量以降低體質(zhì)量、改善血脂和血壓，亦不會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。與SGLT2i一樣，GLP-1 RA在T2DM中的治療地位在逐步提升[33]。目前國內(nèi)上市的GLP-1 RA包括艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽，均需皮下注射。由于資料缺乏，艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝硬化患者。利拉魯肽、度拉魯肽和索馬魯肽可用于輕度肝損傷的肝硬化患者，但存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用[34]。建議肝硬化患者在GLP-1 RA使用前和使用幾周后進(jìn)行營養(yǎng)評估，以避免胃腸道紊亂和營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，如果出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道副作用，應(yīng)即刻停止治療。GLP-1 RA不推薦用于嚴(yán)重肝功能受損的肝硬化患者[15]。

6.1.7 胰島素 胰島素是治療HD最安全、最有效的藥物，是中度至重度肝功能受損的一線治療用藥，是服用抗DM藥物但血糖仍不能控制的Child-Pugh A、B級，或Child-Pugh C級，或有各種并發(fā)癥，以及存在活動性敗血癥的肝硬化患者的首選藥物，適合所有HD患者。但必須謹(jǐn)慎地在肝硬化患者中進(jìn)行胰島素劑量滴定，以避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)。胰島素治療方案包括單純基礎(chǔ)胰島素或聯(lián)合餐前胰島素。

6.2 HD的中醫(yī)辨病辨證治療 筆者在前期對HD病因病機(jī)認(rèn)識的基礎(chǔ)上，采取辨病聯(lián)合常規(guī)辨證并肝糖異方綜合治療方案治療乙型肝炎肝硬化HD。首先以抗病毒藥物針對乙型肝炎病因治療。以劉平教授針對肝纖維化的中醫(yī)基本病機(jī)“正虛血瘀”理論假說研制的“扶正化瘀膠囊/片”，辨病治療病本肝硬化、肝纖維化[35]。并在常規(guī)辨證分型論治基礎(chǔ)上加上健脾為主的肝糖異方從脾論治。肝糖異方由黃芪、黃精、虎杖組成。采用隨機(jī)對照試驗(yàn)[36]，將乙型肝炎肝硬化合并糖代謝異常的患者隨機(jī)分為治療組(68例)和對照組(74例)，分別應(yīng)用扶正化瘀肝糖綜合治療方案和中西醫(yī)常規(guī)綜合治療方案干預(yù)3個月，監(jiān)測兩組治療前后FPG、餐后2 h血糖等，并對治療前后證候評分。結(jié)果顯示中醫(yī)組中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)率(85.3%)與糾正糖代謝異常的總有效率(80.9%)均優(yōu)于對照組(64.86%，62.2%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。表明扶正化瘀肝糖綜合治療方案可改善乙型肝炎肝硬化HD患者的糖代謝和中醫(yī)證候。通過依據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行的研究來看，辨病聯(lián)合辨證治療，同時“實(shí)脾”阻斷肝病進(jìn)一步向HD轉(zhuǎn)變，可能是中醫(yī)藥治療HD的重要可行策略。

應(yīng)用中藥湯劑辨證施治HD患者，意在減輕或糾正證候、改善肝功能。參照孫鈞[23]、孫賀營[24]、羅寅[37]、慎知[21]、劉瓊[38]、華元鑫[39]、景婧[40]等眾多醫(yī)家的治療經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為HD治療可以初步分為六型。①肝氣郁結(jié)型：治宜疏肝理氣，以柴胡疏肝散加味。②脾胃虛弱型：治宜健脾益氣，以參苓白術(shù)散加味。③肝郁脾虛型：治宜疏肝健脾，以逍遙丸合四君子湯加味。④血瘀阻絡(luò)型：治宜活血化瘀，以血府逐瘀湯加減。⑤肝腎陰虛型：治宜滋補(bǔ)肝腎，以一貫煎合六味地黃丸或加味。⑥肝胃郁熱型：治宜清化濕熱，以龍膽瀉肝湯和清胃散加減。

7 總結(jié)及展望

HD是肝硬化的一種常見并發(fā)癥，會導(dǎo)致患者的長期生存率降低，增加其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往臨床醫(yī)生對肝硬化患者發(fā)生DM這一失代償事件，并沒有給予足夠重視。需要提高對HD的認(rèn)知，建議常規(guī)對所有肝硬化患者進(jìn)行餐后2 h血糖篩查，并以O(shè)GTT進(jìn)行HD確診。

大多數(shù)降糖藥物主要在肝臟代謝，而在肝硬化患者中，大多數(shù)藥物的藥代動力學(xué)發(fā)生改變，這使得肝硬化患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。在目前尚無明確的HD治療指南的情況下，HD的管理應(yīng)首先針對肝硬化病因治療，并阻斷及逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的肝功能情況、血糖情況、營養(yǎng)狀態(tài)等進(jìn)行個性化血糖控制。并根據(jù)HD的中醫(yī)辨病辨證情況，同時進(jìn)行中醫(yī)個體化治療。

亟需制定符合HD特性的中西醫(yī)診療指南以指導(dǎo)臨床，為此需要開展更多基于肝硬化人群長期的DM藥物臨床試驗(yàn)；需要進(jìn)一步統(tǒng)一對HD的病因病機(jī)認(rèn)識，建立統(tǒng)一的HD中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，以此為基礎(chǔ)評估中醫(yī)治療效果。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。