畢紅娟

孝感市中心醫(yī)院 湖北 孝感 432100

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，從而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。ACI是卒中最常見類型，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率特點(diǎn)[1]。根據(jù)美國(guó)心臟/卒中學(xué)會(huì)（AHA/ASA）2018版急性缺血性指南[2]，ACI的治療主要包括：靜脈溶栓、血管內(nèi)介入、抗血小板、抗凝、降纖和擴(kuò)容等。其中靜脈溶栓是ACI主要恢復(fù)血流措施。阿替普酶（alteplase，rt-PA）是目前使用的主要溶栓藥物[3]。rt-PA靜脈溶栓雖在改善神經(jīng)功能方面取得足夠重視，但其與ACI后卒中后抑郁（poststrokedepression，PSD）的相關(guān)性鮮有綜述報(bào)道。因此，本文總結(jié)歸納rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD存在相關(guān)性的研究進(jìn)展，并探討相關(guān)作用機(jī)制，以期促進(jìn)對(duì)rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD相關(guān)性的認(rèn)識(shí)。

1 PSD概述

PSD作為ACI患者常見并發(fā)癥，其在ACI患者中的發(fā)病率約33%[4]。文獻(xiàn)指出，PSD通過限制患者參與康復(fù)訓(xùn)練，降低患者身體素質(zhì)、認(rèn)知功能和社會(huì)能力，從而對(duì)患者功能結(jié)局產(chǎn)生不利影響，使患者再發(fā)血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高，進(jìn)一步增高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。PSD臨床表現(xiàn)包括：情緒低落、沉默寡言、倦怠乏力、思維遲緩、頭暈、呆滯、納差、入睡困難等[6]。多樣的臨床表現(xiàn)導(dǎo)致當(dāng)前廣義精神障礙診斷和分類系統(tǒng)中沒有針對(duì)PSD的確切診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅有一些研究采用《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》[7]中的重度抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)或抑郁評(píng)估量表來診斷PSD[8]。目前PSD的治療主要包括藥物治療、物理治療和心理治療[9-11]。文獻(xiàn)指出，PSD的治療往往存在認(rèn)識(shí)不足、不及時(shí)、效果不明顯的問題[9，12]。由于PSD的高發(fā)病率及不明顯的治療效果，尋找PSD的影響因素顯得十分重要。

2 rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD存在相關(guān)性的臨床研究

任毅等[13]隨訪了發(fā)病6個(gè)月后的ACI患者，并進(jìn)行了漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評(píng)分，結(jié)果顯示，rt-PA靜脈溶栓組PSD發(fā)病率（HAMD-17評(píng)分>7分）為24.74%；輕度PSD發(fā)病率（HAMD-17評(píng)分8～16分）為14.21%，中度PSD發(fā)病率（HAMD-17評(píng)分17～23分）為8.42%，重度PSD發(fā)病率（HAMD-17評(píng)分17～23分）為2.11%，均小于非溶栓組的44.86%、23.24%、15.14%和6.49%。歐洲一項(xiàng)較大的卒中恢復(fù)研究項(xiàng)目[14]發(fā)現(xiàn)，ACI后rt-PA靜脈溶栓組3個(gè)月后PSD發(fā)病率（23.3%）低于非溶栓組（31.5%）。deWeerd等[15]的研究顯示雖然ACI后rt-PA靜脈溶栓組和非溶栓組PSD發(fā)病率沒有差異，但是需要注意到，rt-PA靜脈溶栓組入院時(shí)神經(jīng)功能缺損更為嚴(yán)重，如果不使用rt-PA靜脈溶栓，溶栓組中發(fā)生神經(jīng)功能障礙的程度會(huì)更加嚴(yán)重，嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙會(huì)限制患者的認(rèn)知和社會(huì)能力恢復(fù)，最終導(dǎo)致PSD發(fā)病率增加。Stefanovic-Budimkic等[16]的臨床研究發(fā)現(xiàn)rt-PA靜脈溶栓組不僅功能恢復(fù)良好，而且服用抗抑郁藥的比例僅為11.3%，低于非溶栓組的19.8%。以上研究表明，rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度可能呈負(fù)相關(guān)，但仍需更多研究來進(jìn)一步證明。

3 rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD存在相關(guān)性的可能作用機(jī)制

3.1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子機(jī)制

3.1.1 BDNF與PSD的關(guān)系

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，在神經(jīng)細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育及分化中發(fā)揮重要作用[17]。Bj?rkholm等[18]和Caviedes等[19]的研究顯示，BDNF與PSD的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，局部腦表達(dá)BDNF下降常導(dǎo)致PSD的發(fā)生及程度加重。Zhang等[20]和Jiang等[21]的研究表明，海馬與伏隔核中BDNF的變化與PSD的發(fā)生聯(lián)系密切。Ifergane等[22]通過對(duì)大鼠實(shí)施大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù)來誘導(dǎo)大鼠發(fā)生ACI，以雙向運(yùn)動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、蔗糖偏愛實(shí)驗(yàn)來評(píng)估大鼠PSD樣行為，同時(shí)檢測(cè)大鼠局部腦表達(dá)BDNF水平，結(jié)果表明海馬中BDNF水平下調(diào)的大鼠更易發(fā)生PSD。Luo等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，海馬中BDNF/前體BDNF（proBDNF）的比值增加可以改善PSD癥狀。同時(shí)也有研究報(bào)道，外周血BDNF濃度降低與PSD的發(fā)生密切相關(guān)[24]。Rodier等[25]通過連續(xù)隨訪19個(gè)月Dijon大學(xué)附屬醫(yī)院ACI患者后發(fā)現(xiàn)，更低水平的外周血BDNF患者更易發(fā)生PSD。Kim等[26]通過對(duì)比PSD組與非PSD組BDNF編碼基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PSD與BDNFval66met多態(tài)性之間存在相互作用。Liang等[27]進(jìn)一步通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PSD與BDNF編碼基因的七個(gè)單倍型（GC、AG、ACG、CGC、GCT、ACGC和ACAT）顯著相關(guān)。BDNF影響PSD的作用機(jī)制目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，可能的作用機(jī)制主要包括以下幾類：①通過BDNF前肽，研究發(fā)現(xiàn)BDNF前肽與PSD的程度呈正相關(guān)，BDNF以pH依賴性的方式高親和力結(jié)合其前肽，當(dāng)BDNF減少時(shí)，更多的BDNF前肽將被釋放出來，從而導(dǎo)致PSD的程度加重[28]。②通過BDNF與原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）組成BDNF-TrkB復(fù)合體，由BDNF-TrkB復(fù)合體參與PSD相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)[18]。③通過BDNF促進(jìn)神經(jīng)肽VGF快速翻譯，由VGF發(fā)揮抗抑郁作用，研究顯示抗抑郁藥物氯胺酮的作用機(jī)制涉及BDNF-VGF途徑[21]。④通過BDNF與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB形成正反饋回路而發(fā)揮抗PSD作用[19]。

3.1.2 rt-PA與BDNF的相關(guān)性

組織型纖溶酶原激活劑（tissueplasminogenactivator，t-PA）是一種單鏈糖蛋白，由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌，不斷釋放入血液，主要起著生理性激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的作用，即將纖溶酶原激活為纖溶酶[29]。目前，t-PA的研究主要側(cè)重于其纖溶作用，相對(duì)較少研究其與BDNF的相關(guān)性。根據(jù)研究報(bào)道，t-PA也是一種神經(jīng)元可塑性調(diào)節(jié)劑，可以啟動(dòng)proBDNF轉(zhuǎn)化為BDNF[25，27]。Liang等[27]的研究顯示，t-PA編碼基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNPs）rs8178895、rs2020918和BDNF編碼基因（SNPs）rs6265、rs2049046、rs16917271和rs727155之間存在明顯的基因－基因相互作用。rt-PA是t-PA在體外人工重組體。Rodier等[25]通過連續(xù)2年的臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓組外周血BDNF水平高于非溶栓組，對(duì)于該研究結(jié)果，Rodier等提出了2個(gè)可能機(jī)制：①rt-PA將體內(nèi)的纖溶酶原激活為纖溶酶，纖溶酶促進(jìn)了外周血proBDNF向BDNF的轉(zhuǎn)化，即外周血proBDNF向BDNF的轉(zhuǎn)化具有纖溶酶依賴性；②rtPA直接作用于腦中BDNF合成靶點(diǎn)，導(dǎo)致腦中BDNF濃度增加，腦中增加的BDNF順濃度梯度分泌到血液中去，尤其是在ACI誘發(fā)血腦屏障破壞的時(shí)候。這與Rodier等[30]的研究結(jié)果一致：Rodier等通過研究rt-PA對(duì)大鼠腦BDNF代謝的影響，發(fā)現(xiàn)rt-PA通過非纖溶酶依賴性的N甲基-D-天冬氨酸受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑增強(qiáng)腦BDNF合成。以上研究表明，rt-PA靜脈溶栓與腦及外周血BDNF水平升高存在相關(guān)性，腦及外周血升高的BDNF降低了PSD發(fā)病率及嚴(yán)重程度，但仍需更多研究來進(jìn)一步驗(yàn)證其中的關(guān)系。

3.2 其他作用機(jī)制

其它作用機(jī)制可能包括患者神經(jīng)功能改善，改善的神經(jīng)功能有助于患者日常生活能力恢復(fù)，良好的日常生活能力則有助于降低患者抑郁情緒，進(jìn)而降低PSD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度[31]。其他作用機(jī)制也可能是rt-PA靜脈溶栓對(duì)ACI患者產(chǎn)生一種心理安慰，暗示患者如果使用溶栓治療病情可能會(huì)加速好轉(zhuǎn)，否則病情可能會(huì)更糟，這種心理安慰也被稱為“下行反事實(shí)思維”[32-33]。

4 結(jié)論及展望

rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度可能呈負(fù)相關(guān)，具體作用機(jī)制可能是rt-PA靜脈溶栓與腦及外周血BDNF水平升高存在相關(guān)性，腦及外周血升高的BDNF降低了PSD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度。患者神經(jīng)功能改善以及“下行反事實(shí)思維”也可能是其作用機(jī)制。但目前相關(guān)研究較少，且缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。希望未來能有更多的文章探討rt-PA靜脈溶栓與ACI后PSD的關(guān)系，從而更好地指導(dǎo)臨床工作，造福更多患者。