喬甜，王香花，逯紅專，王翔

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)南 250021

隨著全球人口老齡化的加劇，認(rèn)知功能障礙（包括輕度認(rèn)知功能障礙及癡呆）的患病率逐漸增加。在我國，65歲以上人群癡呆患病率為5.60%［1］，而到2030 年，患病率將達(dá)到 6.7%［2］，屆時癡呆患者達(dá)2 330萬例，將給社會及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。近年研究表明，一些心臟標(biāo)志物與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。正常的心臟功能對于維持大腦灌注、保持大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性至關(guān)重要［3］。流行病學(xué)調(diào)查也表明，心血管疾病會增加患者晚年出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙如血管性癡呆和阿爾茨海默病等的風(fēng)險［4］。本文就認(rèn)知功能障礙相關(guān)的心臟標(biāo)志物的研究進(jìn)展做一綜述，以期增加對心臟標(biāo)志物與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的認(rèn)識，為認(rèn)知功能障礙的預(yù)測和診斷提供新的方向及依據(jù)。

1 心臟血清學(xué)標(biāo)志物

1.1 心肌損傷標(biāo)志物 高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）是心肌細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)志物，是一些心臟疾病診斷、治療和預(yù)后判斷的首選生物標(biāo)志物［5］。研究表明，無論是在高齡自然人群、心腦血管疾病高危人群還是在卒中后人群中，血清hs-cTnT水平與認(rèn)知功能均密切相關(guān)。

在一項(xiàng)針對社區(qū)高齡人群（年齡≥85歲）的研究中，研究人員檢測了455例受試者基線時hs-cTnT，然后使用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）對認(rèn)知功能進(jìn)行年度隨訪，發(fā)現(xiàn)高h(yuǎn)s-cTnT水平組較低hscTnT水平組MMSE平均低2分，且高h(yuǎn)s-cTnT水平組認(rèn)知衰退相對更快［6］。WIJSMAN 等［7］通過評估5 407例普伐他汀前瞻性研究中具有心腦血管疾病高危因素的老年參與者，每半年檢測一次hs-cTnT及認(rèn)知功能，隨訪3.2年，同樣發(fā)現(xiàn)較高水平的hs-cTnT與較差的基線認(rèn)知功能及較快的認(rèn)知衰退相關(guān)，且此關(guān)聯(lián)獨(dú)立于心血管疾病等危險因素。

針對hs-cTnT與卒中后認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)，BRO?ERSEN等［8］選取柏林卒中前瞻性隊(duì)列的研究人群，首先通過MMSE測定基線時的認(rèn)知功能，在隨后的1～3年內(nèi)采用電話進(jìn)行認(rèn)知功能隨訪，結(jié)果表明，在輕—中度首次缺血性卒中患者中，hs-cTnT水平與基線期及隨訪時的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，即hs-cTnT水平越高，患者認(rèn)知功能水平越低。腦白質(zhì)病變（WML）的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能密切相關(guān)。RENNENBERG等［9］在排除急性冠脈綜合征后，利用3T磁共振成像（3T-MRI）對WML嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，探索hs-cTnT與WML之間的關(guān)系，結(jié)果表明，在860例患者中，hs-cTnT水平升高的患者比無升高的患者具有更廣泛的WML，尤其在重度WML患者中，WML與hs-cTnT升高的相關(guān)性最強(qiáng)。以上研究表明，hs-cTnT水平升高與認(rèn)知功能損害相關(guān)，可能作為認(rèn)知功能損害的預(yù)測因子。

1.2 心功能標(biāo)志物 心室肌細(xì)胞在心室及室壁張力增加時，最初會合成前腦利鈉肽原（pre-proBNP），pre-proBNP裂解為腦利鈉肽（proBNP），而proBNP在蛋白酶作用下進(jìn)一步裂解為具有活性的B型鈉尿肽（BNP）和N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP），NT-proBNP是無活性的N-末端片段，其水平可反映短時間內(nèi)新合成的BNP水平，更能反映BNP的激活情況，血漿內(nèi)NT-proBNP的水平還可反映心衰程度，與心衰程度呈正相關(guān)。BNP與NT-proBNP在臨床心衰的鑒別診斷及預(yù)后評估領(lǐng)域已發(fā)揮不可替代作用。近年來，研究表明BNP、NT-proBNP與認(rèn)知功能障礙也存在密切關(guān)聯(lián)，可能成為認(rèn)知功能障礙的標(biāo)志物。

JIANG等［10］為探討心衰患者認(rèn)知功能損害的危險因素，系統(tǒng)回顧了66項(xiàng)研究包括33 579例受試者，發(fā)現(xiàn)在心衰患者中，BNP、NT-proBNP水平的增加與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。在一項(xiàng)橫斷面研究中，研究人員為獲取在無心衰及冠心病的人群中NT-proBNP與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，納入419例輕度認(rèn)知功能障礙及1 206例認(rèn)知功能正常的受試者，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整心血管危險因素等混雜后，輕度認(rèn)知功能組NT-proBNP水平較認(rèn)知功能正常組明顯增高，提示NT-proBNP升高與輕度認(rèn)知功能障礙有關(guān)［11］。VANVlIET 等［12］為探討NT-proBNP水平與高齡老年人認(rèn)知功能減退的關(guān)系，選取萊頓85歲及以上的參與者共560例，測量其NT-proBNP水平，并每年對認(rèn)知功能隨訪，結(jié)果表明高NT-proBNP與較低的MMSE得分相關(guān)。MRIZA等［13］對鹿特丹研究中既往無心衰及認(rèn)知功能障礙者共6 040例進(jìn)行認(rèn)知功能隨訪，共隨訪56 616人年，在排除心血管疾病并調(diào)整心血管風(fēng)險因素后，同樣發(fā)現(xiàn)較高的NT-proB?NP水平與較高的癡呆風(fēng)險有關(guān)，并推測NT-proBNP可能作為預(yù)測認(rèn)知功能衰退和癡呆發(fā)生的血液學(xué)標(biāo)志物。POKHAREL等［14］選取社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究隊(duì)列（ARIC）9 108例參與者，研究NT-ProBNP與認(rèn)知功能的關(guān)系，經(jīng)事后分析表明，NT-ProBNP更高者認(rèn)知功能衰退更顯著。研究表明，在卒中后人群，NT-ProBNP與認(rèn)知功能也存在密切關(guān)聯(lián)。CHEN等［15］取259例首次缺血性卒中者，檢測其基線水平NT-ProBNP及90 d后的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)基線期NTProBNP水平增高者更多出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，這表明NT-ProBNP與卒中后認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性，可作為卒中后認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)志物。

然而，也有研究得出了不一致的結(jié)論。BEGIC等［16］通過對認(rèn)知功能正常、輕度認(rèn)知功能障礙及阿爾茨海默病三組參與者的BNP水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙組BNP水平最低，認(rèn)知功能正常組BNP水平最高；BNP每增加一個單位，罹患輕度認(rèn)知功能障礙的概率下降0.1%。因此，BNP及NT-ProBNP與認(rèn)知功能的關(guān)系還需進(jìn)一步深入研究。

2 影像學(xué)標(biāo)志物

通過心臟超聲、心臟MRI可以獲取心臟結(jié)構(gòu)、功能以及血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，部分指標(biāo)有望成為認(rèn)知功能障礙的標(biāo)志物。

2.1 超聲標(biāo)志物 心臟超聲已被廣泛用于評估心臟功能，例如心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心房及心室體積指數(shù)等指標(biāo)可以評估血流動力學(xué)的改變；心臟超聲也可以用來全面評估心臟結(jié)構(gòu)。因其操作簡單、安全無創(chuàng)、成本低廉，被較廣泛地應(yīng)用在臨床。

2.1.1 心輸出量 心輸出量為每搏輸出量與心率的乘積，用來估算心臟在1 min內(nèi)泵出的血量。BOWN等［17］排除心衰等因素后，采用心臟超聲分別檢測了306例受試者基線、18個月、3年、5年時的心輸出量，同時檢測了其認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使細(xì)微的心輸出量減少也與認(rèn)知減退相關(guān)，尤其是語言、信息處理速度及視空間能力等認(rèn)知域。BOWN等［18］同時探索了載脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）攜帶狀態(tài)是否會改變心輸出量和認(rèn)知功能之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在APOE-ε4等位基因攜帶者，較低的心輸出量與相對更差的認(rèn)知功能相關(guān)。MOORE等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在亞臨床心功能障礙即心輸出量減少患者，MRI檢查額葉、頂葉及海馬體積變小，由于海馬體積變小是認(rèn)知功能下降的主要病理基礎(chǔ)，提示心輸出量減少可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。

2.1.2 心房及心室體積指數(shù) 心房及心室體積指數(shù)反映心臟的舒張功能，在最近的一項(xiàng)研究中，研究人員為明確中年人群心臟結(jié)構(gòu)和功能及其從成年早期到中期25年內(nèi)的變化是否與中年時認(rèn)知能力下降有關(guān)，納入2 653例參與者，利用超聲心動圖檢測其射血分?jǐn)?shù)、心房及心室體積指數(shù)，使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表量化其認(rèn)知功能，在隨訪25年后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心房及心室體積指數(shù)越大時，認(rèn)知能力越差，提示心臟舒張功能與認(rèn)知功能存在密切關(guān)聯(lián)［20］。另一項(xiàng)研究通過對BOGALUSA心臟研究中960例受試者進(jìn)行二維心臟超聲檢測，同時對認(rèn)知功能進(jìn)行檢測，同樣發(fā)現(xiàn)左室心臟體積指數(shù)增加者，認(rèn)知功能越差［21］。

2.2 MR標(biāo)志物 心臟MRI既能評估心臟的解剖結(jié)構(gòu)，也能評估其功能。研究表明，利用心臟MRI獲得的一些指標(biāo)與認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性。JEF?FERSON等［22］在排除卒中及心臟疾病后，納入1 114例參與者，收集其腦MRI、心臟MRI及神經(jīng)心理學(xué)等數(shù)據(jù)，利用心臟MRI獲取左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），當(dāng)對LVEF進(jìn)行四分位數(shù)分組時發(fā)現(xiàn)，較低四分位數(shù)LVEF與視覺延遲回憶存在相關(guān)性（P<0.01），表明較低的LVEF值與較差的認(rèn)知相關(guān)。研究者進(jìn)一步將LVEF四分位數(shù)分組，并將最低組（LVEF<55%）與其他三組相比發(fā)現(xiàn)，LVEF最低組視覺延遲回憶能力較差，再次證實(shí)了低LVEF值與認(rèn)知損傷存在相關(guān)性。在另一研究中，研究者采用MRI檢測輕度認(rèn)知功能障礙及正常對照者心臟的局部區(qū)域心肌運(yùn)動指數(shù)（包括區(qū)域應(yīng)變、應(yīng)變速率、位移和速度等指標(biāo)），發(fā)現(xiàn)兩者心肌局部區(qū)域應(yīng)變、應(yīng)變速率和應(yīng)變速度均存在差異，提示區(qū)域心肌運(yùn)動指數(shù)有可能成為神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病的新的定量成像生物標(biāo)志物［23］。

3 心電圖標(biāo)志物

心電圖在臨床上作為一種無創(chuàng)、廉價的診斷手段，已被用于各種臨床和亞臨床心血管疾病的檢測。研究發(fā)現(xiàn)，心電圖的一些改變，可能提示認(rèn)知功能損傷。

3.1 靜息心率（RHR） RHR是心電圖可以獲取的最直觀數(shù)值，與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，RHR可能與認(rèn)知功能有關(guān)。WANG等［24］在排除心衰等疾病后，通過測量受試者基線時RHR及認(rèn)知功能并對其隨訪，發(fā)現(xiàn)在平均20年的隨訪過程中，與RHR<60次/分的人相比，RHR≥80次/分的受試者總體認(rèn)知功能下降更大，癡呆發(fā)病風(fēng)險更高。在另一項(xiàng)研究中，IMAHORI等［25］納入2 147例年齡≥60歲的非癡呆人群，利用心電圖記錄其RHR，于2001年—2016年間定期進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)RHR≥80次/分與癡呆存在相關(guān)性。該研究結(jié)果表明，在一般老年人群中，較高的RHR與癡呆或認(rèn)知能力下降相關(guān)，并且這種關(guān)系獨(dú)立于血管危險因素存在。在一項(xiàng)關(guān)于心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)與癡呆及卒中之間關(guān)系的研究中，隨訪發(fā)現(xiàn)，PHR每增加10次，認(rèn)知能力下降和癡呆風(fēng)險增加1.18倍［26］。然而，另一項(xiàng)研究在調(diào)整年齡、性別、心臟狀況及高血壓等因素后發(fā)現(xiàn)，雖然RHR的升高與不良健康事件有關(guān)，但與認(rèn)知功能卻無明確相關(guān)，因此RHR與認(rèn)知功能的關(guān)系尚需進(jìn)一步確認(rèn)［27］。

3.2 P波 P波是心房除極波，代表左右心房的激動，P波振幅、P波形態(tài)以及P波時限在臨床上與心臟疾病聯(lián)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，P波異常可能與認(rèn)知下降存在關(guān)聯(lián)。

在排除心衰、心肌梗死等心臟疾病后，GUTIR?EEEZ等［28］納入ARIC-NCS（社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險神經(jīng)認(rèn)知研究）隊(duì)列中的13 714例參與者，在基線及隨訪過程中進(jìn)行心電圖檢測，分析P波形態(tài)即P波指數(shù)（PWIs），并且縱向測量受試者認(rèn)知功能，通過線性回歸模型評估P波異常與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，結(jié)果表明在平均18年的隨訪期間，PWIs異常者，癡呆風(fēng)險增加。

3.3 空間QRS-T角 通過12導(dǎo)聯(lián)心電圖獲取的QRS-T數(shù)據(jù)經(jīng)矩陣轉(zhuǎn)換獲得空間QRS-T角，是心室電活動的一個非侵入性亞臨床標(biāo)志物。為探尋空間QRS-T角異常是否與認(rèn)知功能下降有關(guān)，MAHIN?RAD等［29］選取PROSPER隊(duì)列中4 172例無心律失常的受試者，使用MMSE評分評估整體認(rèn)知功能，stoop測試、字母數(shù)字編碼測試（LDCT）、即時圖畫單詞學(xué)習(xí)測試（PLTi）及延遲圖畫單詞學(xué)習(xí)測試（PLTd）評估不同認(rèn)知域，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以寬空間QRS-T角為特征的異常心電活動與隨訪期間LDCT、PLTi、PLTd下降顯著相關(guān)。

3.4 心率變異性（HRV） HRV是指逐次心跳周期差異的變化情況，能夠預(yù)測心臟性猝死和心律失常性事件，通常采用心電圖上的正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差、正常心跳間逐次差的均方根等指標(biāo)進(jìn)行評價。SCHAICH等［30］在一項(xiàng)動脈粥樣硬化的多種族研究中，納入3 018例參與者，利用心電圖記錄其HRV，使用數(shù)字符號編碼、數(shù)字廣度等測試測定參與者認(rèn)知功能，結(jié)果表明HRV較高的參與者具有更好的認(rèn)知功能。HILGARTER等［31］納入114例健康受試者進(jìn)行橫斷面研究，對其進(jìn)行HRV及認(rèn)知功能的檢測，通過研究發(fā)現(xiàn)，HRV與言語情景記憶之間顯著相關(guān)，并且這種相關(guān)性獨(dú)立于年齡和性別；該研究表明HRV的降低和認(rèn)知功能的降低相關(guān)。在一項(xiàng)針對中年人群HRV與認(rèn)知功能關(guān)系的研究中，研究者納入了2 118例平均年齡45.3歲的中年受試者，基線期心電圖獲取其HRV相關(guān)指標(biāo)，3年后隨訪發(fā)現(xiàn)，基線期HRV更明顯的患者執(zhí)行功能更好［32］。

3.5 QT間期 QT間期是心室除極和復(fù)極化時心電圖表現(xiàn)，既往研究發(fā)現(xiàn)，一些急性或者慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病QT間期延長。DANESE等［33］將208例參與者分為對照組、輕度認(rèn)知功能障礙組及癡呆組，研究QT間期與認(rèn)知之間的關(guān)系，在排除藥物等其他因素導(dǎo)致QT間期延長后，發(fā)現(xiàn)癡呆患者尤其是中、重度癡呆患者QT間期明顯延長。但SUEMOTO等［34］的研究卻得到相反結(jié)論，其團(tuán)隊(duì)選取1965年—1974年在院就診患者，利用心電圖評估QT間期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管許多心血管危險因素和心臟結(jié)構(gòu)、功能與中年認(rèn)知功能下降有關(guān)，但是QT間期延長與中年認(rèn)知功能下降無關(guān)。由此可見，QT間期改變是否與認(rèn)知功能改變相關(guān)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的心臟標(biāo)志物有心臟血清學(xué)標(biāo)志物、心臟影像學(xué)標(biāo)志物（包括超聲及MR）及心電圖標(biāo)志物，提示這些心臟標(biāo)志物可能預(yù)測認(rèn)知功能。然而，一方面?zhèn)€別研究的結(jié)果不盡一致，另一方面上述研究部分為單中心橫斷面研究，樣本量偏小，且未能隨訪。未來應(yīng)進(jìn)一步開展基于人群的多中心、前瞻性隊(duì)列研究以證實(shí)心臟生物標(biāo)志物作為認(rèn)知功能改變的標(biāo)志物，并在此基礎(chǔ)上建立并驗(yàn)證基于心臟標(biāo)志物的認(rèn)知功能障礙早期診斷或篩查模型，早日推廣應(yīng)用。