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含硼吲哚的合成及其應(yīng)用研究進(jìn)展*

2022-11-24 09:46趙瓊麗王麗瓊
云南化工 2022年11期
關(guān)鍵詞:含硼吲哚底物

何 姍,趙瓊麗,張 影,王麗瓊

(云南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,云南 昆明 650500)

最近讓全世界頭疼的疾病除了新冠,接下來就是難以攻克的各種癌癥,新型的抗癌藥物不斷被需要。由于吲哚生物堿結(jié)構(gòu)的多樣性及其抗驚厥、抗炎、抗糖尿病、抗菌和抗癌等多種生物活性,在天然產(chǎn)物的藥物活性研究中發(fā)揮著重要作用,新型抗癌藥物很有前途。3-烯基吲哚是一類重要的生物和醫(yī)藥化合物,其合成受到了廣泛的關(guān)注。在此,起初利用Witting反應(yīng)以被鹵素取代的芳香醛和3-(二甲氨基甲基)吲哚為原料合成3-烯基吲哚,然后以其為中間體合成目標(biāo)產(chǎn)物含硼吲哚化合物[3]??偨Y(jié)了通過合成方法合成更有前景的含硼吲哚化合物,并討論了其在BNCT治療中研究概況[1-2]。

1 含硼吲哚化合物合成方法

1.1 無金屬催化碳?xì)渑鸹胚?/h3>

近幾十年來,由于C-H硼化反應(yīng)快速發(fā)展,使其已成為合成有機(jī)硼化合物最重要、最有效的方法之一。雖然過渡金屬催化在C-H硼化反應(yīng)中占主導(dǎo)地位,但沒有金屬參與的硼化方法也逐漸成為很受歡迎具有潛力發(fā)展的合成策略[4]。眾所周知,在有機(jī)合成中有機(jī)硼化合物具有強(qiáng)大影響力,已廣泛應(yīng)用于藥學(xué)和材料科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域。由于有機(jī)硼化合物的重要性,C-B鍵形成的研究得到了迅速發(fā)展,已成為有機(jī)化學(xué)中的一個(gè)熱點(diǎn)。盡管過渡金屬催化在這些過程中表現(xiàn)出高效性,但無金屬芳香族C-H硼?;幸韵赂玫睦碛桑孩俸鹪噭┳鳛樵掀絻r(jià)易得;②與金屬催化相比反應(yīng)體系成本降低;③反應(yīng)條件要求相對(duì)溫和;④所謂的沒有金屬加入碳?xì)渑鸹磻?yīng)本質(zhì)上是親電取代反應(yīng)。

20世紀(jì)40年代,赫德用苯、二硼烷放入密封管里,調(diào)整溫度 100 ℃ 下反應(yīng),這是全世界第一個(gè)得到的含硼化合物[5]。2010年,曼徹斯特大學(xué)英格森化學(xué)課題組發(fā)現(xiàn)茶兒酚硼烷與催化劑反應(yīng)生成親電能力很強(qiáng)活性中間體。此外,由于其硼原子缺乏電子,導(dǎo)致它反應(yīng)條件溫和,常溫下就可以發(fā)生經(jīng)典的親電取代反應(yīng)[6]。此課題初次證明在三乙基硅烷催化下硼正離子發(fā)生親電取代反應(yīng)。2015年,F(xiàn)ontaine組選擇頻哪醇硼烷作為硼源、Lewis酸堿作為催化劑,在 80 ℃ 下與雜環(huán)芳烴化合物(吲哚、呋喃、吡咯)反應(yīng) 24 h 制備含硼的雜環(huán)芳產(chǎn)物[7]。2016年,Repo組報(bào)道了一種新碳?xì)浠罨椒ǎ?-氨基吡啶四氟硼酸鹽催化碳?xì)渑鸹磻?yīng)。由于不確定其機(jī)理,做了理論計(jì)算和機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其催化功效與受阻的路易斯酸堿對(duì)(FLP)表現(xiàn)出協(xié)同作用。致使底物分子中的σ-和π-鍵被破壞裂解,因此活化底物碳?xì)滏I[8]。2017年,馬丁·奧斯特里奇課題組研究發(fā)現(xiàn)生成的硼酸酯不穩(wěn)定易水解,所以在后續(xù)反應(yīng)中加入了頻哪醇和三乙胺并且底物進(jìn)行探索得出以含取代基烷烴、富電子雜環(huán)(吲哚)為最優(yōu)條件。考慮反應(yīng)會(huì)受硼原子和FLP的影響,使用B(C6F5)3作為引發(fā)劑優(yōu)化催化。2018年,張躍濤課題組[9-10]探索反應(yīng)機(jī)理使他們能夠通過選擇合適的底物并調(diào)整兒茶酚硼烷的量來成功地抑制副反應(yīng)。更重要的是,隨著反應(yīng)溫度的升高,他們可以實(shí)現(xiàn)吲哚的收斂歧化反應(yīng)。在沒有任何添加劑和H2受體的情況下,各種C3位選擇性硼化吲哚的轉(zhuǎn)化率接近定量,產(chǎn)率高達(dá)98%。

2019年,Ingleson組[11]報(bào)告了N-?;鶎?dǎo)向基團(tuán)使吲哚苯環(huán)的C7具有選擇性。導(dǎo)向基團(tuán)可以很容易地原位去除,分離產(chǎn)物為頻哪醇硼酸酯。以帶N-酰基導(dǎo)向基團(tuán)的吲哚為底物用二氯甲烷溶解,再加入便宜的BBr3(2.2eq)試劑在溫度 60 ℃ 下反應(yīng),最后慢慢注入三乙胺后再加頻哪醇反應(yīng)生成穩(wěn)定的硼化吲哚。作者又拓展另一個(gè)底物最優(yōu)條件探索,以C4-特戊?;胚釣榈孜?,對(duì)底物進(jìn)行了最優(yōu)條件探索:①底物是導(dǎo)向基,甲基、鹵素取代吲哚可以得到很高的硼化產(chǎn)率。②如果底物是含有特戊酰基苯?;?,就只可在苯基鄰位生成硼化目標(biāo)物。2019年,史壯志課題組[12]展示了一種不使用金屬催化劑的芳烴和雜芳烴定向C-H硼?;姆椒ā7和C4硼化吲哚是通過溫和的方法合成的,與廣泛的官能團(tuán)兼容。通過密度泛函理論計(jì)算建立的機(jī)理涉及BBr3同時(shí)作為試劑和催化劑,通過將形成的硼物種下游轉(zhuǎn)化為天然產(chǎn)物和藥物支架,突出了該策略的潛在效用。其團(tuán)隊(duì)將吲哚N-H用特戊?;Wo(hù),用純化二氯甲烷溶解在加入BBr3試劑室溫反應(yīng)后加頻哪醇和吡啶。

圖1 無金屬導(dǎo)向碳?xì)渑鸹?/p>

1.2 金屬催化碳?xì)渑鸹胚?/h3>

碳—?dú)滏I在大多數(shù)有機(jī)分子中都很豐富,直接、選擇性催化方法作為獲取更復(fù)雜分子實(shí)體的有效手段具有吸引力,因此它也就成了科學(xué)研究重大挑戰(zhàn)課題。很久以前科學(xué)家們重點(diǎn)關(guān)注貴金屬活化碳?xì)渑鸹a(chǎn)物,雖然貴金屬催化劑反應(yīng)活性很高,但是其價(jià)格昂貴資源有限。所以接下來研究工作者們把目標(biāo)放到廉價(jià)過渡金屬,旨在開發(fā)過渡金屬催化硼化反應(yīng)。

圖2 過渡金屬參與硼化

2014年,Chirik課題組[13]查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)鈷金屬催化烯烴硼化而受到啟發(fā),推斷如果反應(yīng)生成足夠富電子鈷中心,底物C-H鍵容易激活且耦合C-B鍵。為了驗(yàn)證此猜想,對(duì)不同配體開展篩選,當(dāng)配體是四甲基亞甲基其反應(yīng)活化效果好。接著在此條件下又對(duì)底物探究吲哚可以得到較高的得率,不過吲哚上連有吸電子基團(tuán)反應(yīng)難發(fā)生。2015年,Itami組[14]報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn),使用配體和添加劑能夠?qū)崿F(xiàn)第一個(gè)鎳催化的C-H硼化。此反應(yīng)需要含PCyp3絡(luò)合物,添加劑氟化銫,四氫呋喃為溶劑。底物是吲哚類衍生物需要在 80 ℃ 反應(yīng) 24 h 而苯環(huán)需要在 140 ℃ 反應(yīng) 24 h,有助于增強(qiáng)鎳的催化劑的功能。雖然底物范圍有限,但在鎳催化下,中性電子和富電子的苯衍生物和吲哚可以有效地硼化,目前正在進(jìn)一步研究擴(kuò)大底物范圍并闡明其機(jī)制。2017年,Chirik組[15]對(duì)已報(bào)道貴金屬催化作了創(chuàng)新改變,以往催化條件十分苛刻。他用了不貴的催化劑4-Me-(iPrPNP)Co-(O2CtBu)2作為替代品,最終獲得比貴金屬催化更高產(chǎn)率目標(biāo)物。2020年,Marder組[16]開發(fā)了一種高效、C3吲哚定向選擇性C-H硼化與B2pin2的反應(yīng),[Ni(IMes)2]充當(dāng)催化劑。此反應(yīng)不在堿性環(huán)境,其條件溫和,致使官能團(tuán)耐受穩(wěn)定且獲取具有高選擇性、優(yōu)異的硼化吲哚。通過[Ni(IMes)2]激活吲哚N-H鍵,此時(shí)形成N-H硼化吲哚與再生[Ni(IMes)2]得到氮取代頻哪醇硼酸酯,繼續(xù)反應(yīng)后生成3號(hào)位被硼取代吲哚。

2 含硼吲哚化合物應(yīng)用

有機(jī)硼試劑是鈴木反應(yīng)中很好的橋連試劑,除此之外,它被廣泛應(yīng)用于能量研究、非線性光學(xué)材料、熒光探針、生命科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域,未來也將逐漸用于抗癌。

治療腫瘤領(lǐng)域吲哚結(jié)構(gòu)至關(guān)重要,由于其雜環(huán)結(jié)構(gòu)擁有較高生物活性,在抗腫瘤、抗病毒、抗增殖等占有一席之地。硼元素大量存在于自然界中植物里,隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展,第一個(gè)被人工合成硼替佐米藥物用于臨床治療癌癥。含硼化合物合成、應(yīng)用以及其治療癌癥進(jìn)程將受到越來越多的關(guān)注。本論文主要綜述了含硼吲哚合成,還要關(guān)注它在治療癌癥被用作硼中子捕獲治療。此外,酶受到有機(jī)硼化物后會(huì)表現(xiàn)出抑制作用,是因?yàn)榕鹪訉?duì)氧親和性很高容易導(dǎo)致硼酸鹽生成。2009,Miyata[17]組內(nèi)發(fā)現(xiàn)HDAC系列家族化合物能夠破壞癌細(xì)胞染色體自我結(jié)構(gòu)修飾和干擾基因表達(dá),在癌細(xì)胞生長抑制試驗(yàn)中,化合物(S-18、20、21)具有較強(qiáng)的活性,引起50%生長抑制的濃度(GI50)與引起50%酶抑制的濃度的比值(IC50)比較低。這些化合物的用藥效果和臨床使用的亞過氧基苯胺異羥肟酸(SAHA)(2)相差不大。HDAC家族中有被吲哚取代硼化物23,做了三次平行活性試驗(yàn)檢測表明其IC50值是11μM。為了探索機(jī)理作者對(duì)此藥品做Western blot分析結(jié)果表明,水合硼酸與HDACs活性部位的鋅離子、Tyr殘基和His殘基相互作用阻礙癌細(xì)胞表達(dá)。

3 含硼藥物的發(fā)展及BNCT治療理念

BNCT通過低能熱中子照射并利用熱化中子和非放射性10B原子之間的核反應(yīng)產(chǎn)生的大量的α粒子(4He)和反沖鋰-7(7Li)粒子,二者能量 2.3 MeV,這兩種顆粒選擇性地破壞腫瘤細(xì)胞。其中α粒子離子能量最高且直徑離子為 10 μm,比一個(gè)細(xì)胞直徑還要小。與光子輻射相比,BNCT產(chǎn)生相對(duì)更高生物效率和更高線性能量傳遞的粒子,它把“重離子化療”和“生物靶向”這兩者相結(jié)合,從而在細(xì)胞水平上更大程度地殺傷癌細(xì)胞[18]。除此之外,10B原子可以選擇性存活在癌細(xì)胞腫瘤組織里。因此,在殺死癌細(xì)胞同時(shí)也不干涉健康活細(xì)胞,讓其成為高效率溫和放療方法。在體內(nèi)癌癥條件下,BNCT的治療價(jià)值在很大程度上取決于有效硼載體試劑系統(tǒng)的開發(fā),該系統(tǒng)可以通過靜脈途徑在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)處置,并促進(jìn)腫瘤組織中的積聚[19]。

圖3 BNCT原理圖

現(xiàn)在臨床使用較多硼攜帶劑分別是新研發(fā)的BSH和BPA。早在60多年前就有研究者合成出硼化物,不過含硼物質(zhì)生產(chǎn)也是一項(xiàng)頗具重大挑戰(zhàn)的任務(wù)。因?yàn)橐獫M足BNCT治療藥物以下幾點(diǎn)需求才能被用作臨床首選藥物:①腫瘤細(xì)胞攝取含硼藥物量要足、藥物停留時(shí)間要夠、其代謝速度要快也就是能從正常細(xì)胞清除。正常組織攝取,腫瘤攝取率高,腫瘤/大腦和腫瘤/血液濃度比高(>3~4∶1),腫瘤濃度為20~35 mg 10B/g腫瘤。但是現(xiàn)階段滿足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥物還沒被發(fā)現(xiàn)。②含硼藥物自身毒性毒,毒副作用少。③還考慮藥物生化效應(yīng),BNCT期間血液和正常組織的快速清除和腫瘤的持久性[20]。目前為止已研發(fā)3代硼試劑可以用于BNCT治療。

目前有三代硼化合物,每代硼傳遞劑都在不斷改進(jìn),因此這些硼化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更高的選擇性靶向性,并在生活系統(tǒng)中提供合理的低毒性。20世紀(jì)50年代和60年代初的臨床試驗(yàn)中的硼酸鈉、硼酸和其衍生物是很早發(fā)現(xiàn)的第一代硼試劑,這代藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)保留時(shí)間不長無法聚集癌細(xì)胞中而且還缺乏靶向性、腫瘤/大腦比率低。BPA和BSH是20世紀(jì)60年代出現(xiàn)的第二代硼化合物。與上代分子相比,這些化合物的毒性明顯較低對(duì)腫瘤細(xì)胞親和力更好,在動(dòng)物腫瘤中的持續(xù)時(shí)間更長,并且腫瘤/大腦以及腫瘤/血液硼的比率大于1。不過,由于腫瘤細(xì)胞某些特異性功能,這些化合物不能被視為理想含硼化合物,目前正在許多研究和臨床試驗(yàn)中使用。受到先前兩代硼化物影響,正在想各種方法合成第三代硼化合物,通過與腫瘤靶向成分或部分(硼載體)的水解成連接有穩(wěn)定硼基團(tuán)或簇。如卟啉、核糖類、脂質(zhì)體和單克隆抗體,它們是低分子量和高分子量生物分子,已被用作腫瘤靶向部分。第三代硼化合物更傾向作用于靶向腫瘤細(xì)胞,即腫瘤細(xì)胞核和DNA是這些藥劑的誘人靶點(diǎn),如果硼原子局限于細(xì)胞核內(nèi)或細(xì)胞核附近,則產(chǎn)生致命作用所需的含硼量可能會(huì)顯著減少[21]。此外,既然對(duì)硼攜帶劑作為BNCT療法要求很高,不停創(chuàng)新出活性強(qiáng)、低毒、生物靶點(diǎn)更豐富新型硼試劑。通過在腫瘤細(xì)胞中選擇性地濃縮硼化合物,然后使腫瘤細(xì)胞接受超熱中子束輻射BNCT的獨(dú)特特性是它可以在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間沉積大劑量梯度[22]。

4 BNCT治療法存在的問題

現(xiàn)在各種癌癥發(fā)病率都很高,患癌的人數(shù)也不斷增加,人們迫切希望臨床上治療癌癥的科技更發(fā)達(dá)。本文中提及BNCT就是目前治療癌癥最佳首選的方案。但是,要把治療癌癥艱巨任務(wù)交給BNCT,那以下幾個(gè)問題應(yīng)引起高度重視。

1)面對(duì)復(fù)發(fā)性腫瘤BNCT至今還沒有探索到更有效的治療手段。應(yīng)該加大力度開發(fā)BNCT治療在其他腫瘤方面應(yīng)用,使它不僅僅局限于腦瘤。其自身抗癌機(jī)理非常復(fù)雜,靶向主要通過在腫瘤中精確建立硼攝取量而不是通過瞄準(zhǔn)束來實(shí)現(xiàn),這為BNCT概念的臨床應(yīng)用提供了解釋,還需優(yōu)秀、專業(yè)的科學(xué)家們不斷鉆研。

2)第二個(gè)重要方面是可靠的醫(yī)院中子源的可用性。如果這一技術(shù)挑戰(zhàn)無法實(shí)現(xiàn),BNCT就不會(huì)有真正的進(jìn)展。BNCT需要中子源加速器為治療基礎(chǔ)且此儀器價(jià)格昂貴,導(dǎo)致臨床上治療成本較高。BNCT中經(jīng)常被標(biāo)記一個(gè)重要因素是腫瘤內(nèi)硼的不均勻分布,這導(dǎo)致計(jì)算劑量分布的模糊性。正電子發(fā)射層析成像(PET)能夠量化硼的吸收。近年來,使用PET跟蹤硼載體的藥理和化學(xué)行為已成為BNCT的額外刺激因素[23]。由于目前只能從核反應(yīng)堆中獲得足夠數(shù)量的用于BNCT的超熱中子,BNCT的可用性目前僅限于全球少數(shù)幾個(gè)中心?;诩铀倨鞯木o湊型中子發(fā)生器可能與商業(yè)生產(chǎn)和醫(yī)院環(huán)境中的安裝兼容,目前正在開發(fā)中,未來可能允許更廣泛地使用BNCT[24]。

3)雖然現(xiàn)在已有三代硼攜帶劑,但是開發(fā)更成功的攜帶劑迫在眉睫。對(duì)已有硼攜帶劑進(jìn)行優(yōu)化,讓腫瘤細(xì)胞吸收更多硼元素,長久停留在癌細(xì)胞中。BNCT的概念雖然在1936年才發(fā)展起來,但在了解和理解其背后的科學(xué)、制定臨床試驗(yàn)并將其用于臨床方面有了穩(wěn)步的進(jìn)步。雖然目前BNCT可能尚未普及,但在不久的將來,BNCT肯定會(huì)成為癌癥放療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。

5 總結(jié)和展望

歷史見證了BNCT成功,它一直被看做是一種創(chuàng)新的放射治療形式,原則上有可能會(huì)是多種癌癥的理想治療形式。未來不斷提高中子加速器質(zhì)量外,還需加大力度研發(fā)高效含硼化合物。因?yàn)檫胚岜旧砜拱┗钚詮?qiáng)且抗癌方面的應(yīng)用也比較寬廣。所以在吲哚上引入頻哪醇硼酯或者硼酸,使之能夠入選BNCT治療藥物是未來的發(fā)展趨勢(shì)。

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