羅 婭

（廣西腦科醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 柳州 545000）

近年來我國(guó)心血管疾?。–VD）的發(fā)病率逐年升高。冠心病是一種常見的心血管疾病。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是臨床上治療冠心病的重要手段?，F(xiàn)階段得益于PCI 技術(shù)的成熟，更多復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈病變（如冠狀動(dòng)脈左主干病變、冠狀動(dòng)脈分叉病變、冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變等）均能開展支架植入治療。目前在藥物洗脫支架（DES）廣泛應(yīng)用的情況下，支架內(nèi)再狹窄（ISR）的發(fā)生率雖然較裸金屬支架時(shí)代已明顯下降，但患者在進(jìn)行PCI 后其再次發(fā)生血運(yùn)重建的幾率仍可達(dá)到5% ～10%[1-2]。這在一定程度上增加了PCI 患者術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量及預(yù)后[3]。本文就ISR 發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及防治措施方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ISR 的定義與分型

ISR 的定義分為臨床再狹窄和影像學(xué)再狹窄。影像學(xué)再狹窄是指通過冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)或其邊緣（與支架近端或遠(yuǎn)端相鄰5 mm 范圍內(nèi)）管腔的狹窄程度≥原有管腔的50%。ISR的臨床定義為支架狹窄直徑≥50%，且有以下癥狀之一：心絞痛復(fù)發(fā)且考慮與靶血管有關(guān)、心電圖ST-T 段在靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下有動(dòng)態(tài)改變、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）＜0.80、經(jīng)血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查測(cè)得的最小橫截面積＜4 mm2（左主干＜6 mm2），或冠狀動(dòng)脈管腔直徑減少≥70%且患者無臨床癥狀或體征的再狹窄[4]。目前臨床上主要是采用Mehran 分型法將ISR 分為4 型。Ⅰ型（局限型）ISR ：狹窄長(zhǎng)度≤10 mm，狹窄位于支架內(nèi)或邊緣部。Ⅱ型（彌漫型）ISR ：狹窄長(zhǎng)度＞10 mm，狹窄位于支架內(nèi)。Ⅲ型（彌漫增生型）ISR ：狹窄長(zhǎng)度＞10 mm，且狹窄延伸到支架外。Ⅳ型（閉塞型）ISR ：支架內(nèi)完全閉塞[5]。

2 ISR 的發(fā)生機(jī)制

目前，ISR 的發(fā)生機(jī)制仍未十分明確，一般認(rèn)為ISR 的發(fā)生是一個(gè)與多種因素有關(guān)的復(fù)雜病理生理過程。多項(xiàng)研究表明，ISR 的發(fā)生機(jī)制主要與炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖與消融遷移、血管彈性回縮、血管重構(gòu)等有關(guān)[6]。

3 ISR 的相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1 患者相關(guān)因素

3.1.1 年齡因素 Miki 等[7]報(bào)道，患者的年齡每增加10 歲，其ISR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加約17%。原因可能是隨著患者年齡的增加，其機(jī)體血管內(nèi)皮功能不全及炎癥反應(yīng)會(huì)逐漸加重。

3.1.2 生活習(xí)慣因素 不良的生活習(xí)慣（如吸煙、熬夜、高鹽高脂飲食、缺少運(yùn)動(dòng)等）也與ISR 的發(fā)生存在相關(guān)性，其中吸煙是引起ISR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙可促使冠狀動(dòng)脈痙攣及內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不全，激活炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)血小板的黏附能力，促進(jìn)ISR 的發(fā)生。Chen 等[8]研究顯示，吸煙可明顯增加ISR 的發(fā)生率。

3.1.3 代謝因素 大量的研究顯示，存在血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病、高尿酸血癥、低膽紅素血癥、BMI 超標(biāo)等均可導(dǎo)致ISR 的發(fā)生，其中糖尿病是引起ISR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病致ISR 的機(jī)制可能與胰島素抵抗導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不全，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的增殖，造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生有關(guān)[9]。

3.1.4 原發(fā)性高血壓因素 合并有高血壓的患者在接受PCI 后若其血壓未能得到有效控制，長(zhǎng)時(shí)間的高血壓狀態(tài)可導(dǎo)致其冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重，收縮壓每升高10 mmHg，其ISR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可提升約20%[10]。

3.1.5 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）因素 有研究報(bào)道，OSAHS 患者較無OSAHS 患者ISR 的發(fā)生率明顯增高[11]。其機(jī)制可能是：反復(fù)低氧血癥可引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血管平滑肌細(xì)胞增殖、血小板聚集性增高。此外，低氧血癥還可造成炎性細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6、C 反應(yīng)蛋白）的水平升高，加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致輔助性T 細(xì)胞1（Th1）/Th2 型炎癥介質(zhì)失衡。OSAHS 患者血漿內(nèi)皮素、兒茶酚胺的含量亦可明顯升高，促使其血管收縮。這些因素均可增加ISR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.6 遺傳因素 種族及基因差異也是導(dǎo)致ISR 發(fā)生的原因之一?；颊邤y帶有CYP2C19 基因型、白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑等位基因、血小板糖蛋白基因型等是導(dǎo)致其在支架植入術(shù)后發(fā)生ISR 的危險(xiǎn)因素[12]。

3.1.7 生物因素 目前臨床上常用的DES 中含有的藥物主要是西羅莫司及其衍生物、紫杉醇。此類藥物可通過抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的增生來預(yù)防ISR的發(fā)生。研究顯示，基因突變可能影響機(jī)體對(duì)這些藥物的敏感性，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)此類藥物產(chǎn)生抵抗[13]。另外，DES 是由支架平臺(tái)、藥物及藥物載體三部分組成，患者對(duì)DES 的任一組成部分過敏也會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生ISR。

3.2 冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)因素

ISR 的發(fā)生與病變血管的病變類型、部位、長(zhǎng)度、直徑、心肌橋、鈣化等均有關(guān)。研究指出，冠狀動(dòng)脈前降支病變患者ISR 的發(fā)生率高于冠狀動(dòng)脈其他部位病變患者[14]。此外，冠狀動(dòng)脈病變部位越長(zhǎng)、管腔直徑越小、鈣化越嚴(yán)重，則ISR的發(fā)生率越高。

3.3 手術(shù)相關(guān)因素

ISR 的發(fā)生還與植入支架的大?。ㄖЪ苤睆剑? mm）、長(zhǎng)度（支架長(zhǎng)度＞5 mm）、是否重疊、支架是否膨脹不良或貼壁不良、支架是否斷裂、球囊擴(kuò)張是否超出支架范圍、球囊擴(kuò)張壓力的大小、是否采用IVUS 或光學(xué)相干斷層成像（OCT）技術(shù)指導(dǎo)支架植入等有關(guān)[15]。

4 ISR 的防治策略

4.1 一般治療

ISR 的一般治療包括控制危險(xiǎn)因素及藥物治療。控制危險(xiǎn)因素包括改善血糖、血壓、血脂、血尿酸的水平、戒煙、控制體重、糾正不良的生活習(xí)慣等。在藥物治療方面，術(shù)后應(yīng)指導(dǎo)患者規(guī)律服用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，避免私自停藥、換藥，并定期復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量。同時(shí)，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行健康教育，以提高其對(duì)用藥的依從性。

4.2 球囊成形術(shù)

球囊成形術(shù)包括普通球囊成形術(shù)和切割球囊成形術(shù)。普通球囊成形術(shù)是臨床上最早治療ISR的方法。普通球囊成形術(shù)對(duì)ISR 有一定的療效，但術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈的再狹窄率較高。進(jìn)行普通球囊成形術(shù)可對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜造成牽拉和撕裂，引起冠狀動(dòng)脈局部增生及彈性回縮，進(jìn)而可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈再狹窄。切割球囊與普通球囊的區(qū)別在于，切割球囊有3 ～4 個(gè)刀片沿縱軸裝載在球囊表面，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈時(shí)刀片會(huì)沿著血管縱軸方向呈輻射狀切開3 ～4 個(gè)切口，依次切開血管內(nèi)膜、斑塊纖維帽、彈力纖維和平滑肌，可顯著減輕血管內(nèi)膜的不規(guī)則撕裂及炎癥反應(yīng)。大量的研究顯示，與對(duì)ISR 患者進(jìn)行普通球囊成形術(shù)相比，對(duì)其實(shí)施切割球囊成形術(shù)后其ISR 的發(fā)生率更低[16-17]。

4.3 DES 植入術(shù)

DES 植入術(shù)是現(xiàn)階段臨床上治療ISR 的手段之一。但有研究顯示，ISR 患者在接受DES 植入術(shù)后其再次發(fā)生ISR 的幾率可達(dá)到20%[18]。雖然患者在接受DES 植入術(shù)后其ISR 的發(fā)生率較高，但對(duì)于存在藥物抵抗、支架斷裂、狹窄出現(xiàn)在支架邊緣等情況的患者，仍可考慮為其再次植入不同藥物涂層的DES 來降低其ISR 的發(fā)生率。

4.4 藥物洗脫球囊成形術(shù)

藥物洗脫球囊成形術(shù)是目前臨床上治療ISR的一種新方法。ISR 的發(fā)生主要與冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生有關(guān)。藥物洗脫球囊的表面涂有抗增殖藥物（多為脂溶性紫杉醇），可作用于局部血管壁，其在較短的時(shí)間可被血管壁吸收，從而可起到抑制血管炎癥反應(yīng)及血管平滑肌增生的作用。

4.5 生物可降解支架（bioresorbablescaffold，BRS）植入術(shù)

采用BRS 植入術(shù)治療ISR 是目前臨床上的一個(gè)熱門話題。理想的BRS 是在植入的早期能為冠狀動(dòng)脈提供足夠的支撐力，在植入后不引起血管內(nèi)膜炎癥或增生，支架的降解速率與植入部位血管的自身修復(fù)及重構(gòu)所需的時(shí)間相匹配，且降解產(chǎn)物對(duì)人體無害[19]。若BRS 植入術(shù)能夠成熟、廣泛地應(yīng)用于臨床，對(duì)于ISR 患者來說將是一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇。

4.6 血管腔內(nèi)放療及激光消融術(shù)

血管腔內(nèi)放療是通過放射線輻射來抑制血管內(nèi)皮及平滑肌增殖的一種治療手段。但進(jìn)行血管腔內(nèi)放療操作復(fù)雜，放射性物質(zhì)處理困難，很多醫(yī)院都沒有這種設(shè)備，故目前臨床上很少采用這種方法治療ISR。準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈斑塊消融術(shù)（ELCA）是通過發(fā)射準(zhǔn)分子激光對(duì)堵塞支架管腔的斑塊及血管內(nèi)皮組織進(jìn)行切削的一種技術(shù)。其優(yōu)勢(shì)在于準(zhǔn)分子激光與生物組織作用時(shí)會(huì)發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，斷裂分子之間的結(jié)合鍵，將組織直接分離成揮發(fā)性的碎片而消散無蹤，對(duì)周圍組織無影響，因此可大大減輕血管內(nèi)皮的再次損傷和炎癥反應(yīng)，降低ISR 的發(fā)生率[20]。ELCA 可消融冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生處的纖維組織，也可使擴(kuò)張不良的支架進(jìn)一步擴(kuò)張。但由于激光消融儀器價(jià)格昂貴，僅在一些較大的心血管研究中心有此設(shè)備，因此目前其在臨床上使用較少，其有效性和安全性仍需大量的臨床對(duì)照試驗(yàn)來佐證。

4.7 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)是臨床上治療ISR 的一種選擇，尤其是對(duì)于多個(gè)血管或重要血管發(fā)生ISR 的患者，或冠狀動(dòng)脈彌漫性狹窄的患者，或不能耐受長(zhǎng)時(shí)間雙聯(lián)抗血小板治療的患者，可考慮對(duì)其實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。

4.8 其他治療手段

一些文獻(xiàn)報(bào)道了采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜旋磨術(shù)、基因療法等治療ISR。但這些方法尚需通過大量的對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)其療效。

5 小結(jié)

總之，目前臨床上治療PCI 后ISR 的方法較多，不同的治療方法均有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)。ISR的發(fā)生機(jī)制也存在多樣性，建議臨床上可借助腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)進(jìn)一步明確ISR 的發(fā)生機(jī)制，并以此為依據(jù)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，以最大限度地提高其療效，改善其預(yù)后。