中國防癆協(xié)會 中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心

耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、治療成功率低，是我國結(jié)核病控制的最大障礙。耐多藥結(jié)核病治療療程長達18～24個月、藥物不良反應重、患者治療依從性差[1]，部分患者因耐藥譜廣泛，不能選擇二線抗結(jié)核藥物組成有效的治療方案，導致死亡率高。因此，耐多藥結(jié)核病治療新藥的研究是全球結(jié)核病控制的重要問題，也是我國改變耐多藥結(jié)核病防治現(xiàn)狀亟待解決的問題。

2019年，全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟(Global Alliance for TB Drug Development，TB Alliance)研發(fā)的Pretomanid(PA-824)[2]，與貝達喹啉(bedaquiline)和利奈唑胺(linezolid)組成的BPaL(B：貝達喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺)方案，用于治療難治性耐藥肺結(jié)核(包括廣泛耐藥肺結(jié)核和無有效化療方案組成的耐多藥肺結(jié)核)[3]，具有療程短和治愈率高的特點，2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)推薦在實施性研究中可以用于治療耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥患者，這些患者應該沒有使用過貝達喹啉和利奈唑胺或使用時間不超過2周[4]。該方案的問世，為我國難治性耐藥結(jié)核病患者帶來了新的福音。目前，貝達喹啉和利奈唑胺兩種藥品已經(jīng)在我國上市，并納入《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》的二線抗結(jié)核藥物，用于耐多藥結(jié)核病治療。因此，亟待PA-824能早日在我國獲批使用，以挽救更多耐多藥結(jié)核病患者的生命。為此，中國防癆協(xié)會聯(lián)合中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心組織全國結(jié)核病防治、臨床和基礎研究等領域的專家，經(jīng)反復討論撰寫了《Pretomanid(PA-824)治療耐多藥結(jié)核病的應用建議》，以期為加快PA-824及BPaL方案在我國的注冊使用提供參考。

一、PA-824的應用現(xiàn)狀

新型抗結(jié)核藥物PA-824已經(jīng)通過了WHO的預認可，開始在全球超過35個國家供應，并在美國、歐洲藥品管理局、韓國、印度、南非、塔吉克斯坦等10多個國家獲批使用[5]。PA-824同貝達喹啉和利奈唑胺組成的BPaL方案為全口服、6個月的治療療程，用于治療廣泛耐藥肺結(jié)核或無法耐受治療/療效欠佳的耐多藥肺結(jié)核患者，治療成功率達到90%，較廣泛耐藥患者14%的治愈率有了顯著提高[6]。該治療方案已被WHO推薦，并強調(diào)指出，BPaL方案對于那些無法構(gòu)建有效治療方案且生命受到嚴重威脅的廣泛耐藥肺結(jié)核患者是最后挽救生命的辦法，說明了該方案的極其重要性。

二、PA-824的臨床前研究

PA-824通過抑制霉菌酸的生物合成并阻斷細胞壁的合成，在有氧條件下殺滅活躍復制期的細菌；通過釋放一氧化氮引起的呼吸系統(tǒng)中毒及伴隨的細胞內(nèi)三磷酸腺苷水平下降，抑制厭氧條件下非復制細菌[7-9]。最近研究表明，PA-824靶向戊糖磷酸化途徑，造成磷酸戊糖的積累，導致甲基乙二醛的毒性蓄積，使細胞生長停滯。這項研究證實，PA-824具有與用于治療結(jié)核病的其他藥物完全不同的作用機制[10]。

結(jié)核分枝桿菌對PA-824的自發(fā)突變頻率為10-7～10-5，與同類其他化合物有交叉耐藥性[7]。5個結(jié)核分枝桿菌基因(ddn、fgd1、fbiA、fbiB和fbiC)的突變與PA-824的耐藥相關，且還存在其他耐藥機制[7,11]。在NIX-TB(NCT02333799)臨床研究中，結(jié)核分枝桿菌分離株對PA-824的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為0.06～1 μg/ml[7]，沒有耐藥性。

PA-824在體外顯示出對實驗室和臨床分離結(jié)核分枝桿菌菌株具有明顯的殺菌活性[7]。對于藥物敏感和耐多藥結(jié)核分枝桿菌臨床分離株的MIC均<1 μg/ml[12]。在對我國220株耐藥結(jié)核分枝桿菌分離株藥物敏感性測試中同樣表現(xiàn)出較好活性，對德拉馬尼耐藥(MIC≥0.5 μg/ml)的7株菌株中有5株對PA-824敏感(MIC≤0.063 μg/ml)[13]。在BALB/c小鼠氣溶膠感染模型中，PA-824的最低有效劑量為12.5 mg/kg，最低殺菌劑量為100 mg/kg[14]。在100 mg/kg劑量下，γ-干擾素基因敲除小鼠和免疫活性C57BL/6小鼠的肺部菌量均減少≥2 log10CFU。小鼠體內(nèi)長期給藥進一步證明，100 mg/kg的PA-824 對C57BL/6小鼠肺和脾中菌落形成單位(colony forming unit，CFU)的減少達到與異煙肼(25 mg/kg)、加替沙星(100 mg/kg)和莫西沙星(100 mg/kg)相同的程度[14]。PA-824(50或100 mg/kg)、貝達喹啉和惡唑烷酮類藥物(舒替唑胺或利奈唑胺)的聯(lián)合治療方案使CFU減少了整整一個數(shù)量級，在某些情況下觀察到完全或接近無菌化，復發(fā)率也較低[15-16]。在三種不同的小鼠結(jié)核病模型中，PA-824對BPaMZ(M：莫西沙星；Z：吡嗪酰胺)和BPaL治療方案的療效都有顯著貢獻，包括限制對貝達喹啉耐藥突變體的選擇，并且表現(xiàn)出強效殺菌活性[17]。所有來自動物感染模型的體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，PA-824口服給藥用于治療耐多藥結(jié)核病的潛力巨大。

三、PA-824的臨床研究

(一)藥物代謝動力學研究

單次口服給藥后，PA-824在50～200 mg時近似線性藥代動力學，而在200～1000 mg時低于線性藥代動力學[8]。高脂、高熱量食物會增加PA-824的體內(nèi)暴露[平均血藥峰濃度(Cmax)增加76%，平均AUC0～∞增加88%)]；故其應該與食物一起服用。健康成人隨餐單次給予200 mg，血藥濃度達峰時間(Tmax)為5.0 h，平均Cmax為2.0 μg/ml， AUC0～∞為53.0 μg·h/ml。PA-824在全身分布(Vd/F為92～180 L)并進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；血漿蛋白結(jié)合力中等，主要與白蛋白結(jié)合(86.3%～86.5%)。PA-824通過多條氧化還原途徑代謝，沒有單一途徑占主導地位，細胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)約占代謝的20%，主要以代謝物從尿液(53%)和糞便(38%)排泄；平均半衰期為17.4 h[8]。不同性別、體質(zhì)量、種族(黑人、白人或其他)、肺結(jié)核狀態(tài)，或HIV感染狀態(tài)中的藥代動力學沒有明顯差異(中國開展臨床試驗登記號：CTR20181897)。在藥物-藥物相互作用方面，已經(jīng)報道了PA-824可以直接抑制Ⅰ相代謝途徑，其作用呈時間依賴性。應避免BPaL與依法韋侖和利福平或其他中或強的CYP3A4誘導劑合用[8]。

(二)有效性評估

PA-824體外和體內(nèi)藥效學評估表明，其具有很好的抗結(jié)核分枝桿菌的作用，可抑制復制期和非復制期的結(jié)核分枝桿菌；在開展的10個Ⅰ期、7個Ⅱ期及3個Ⅲ期臨床試驗的研究結(jié)果顯示，PA-824的耐受性良好；特別是在南非開展的Nix-TB的Ⅲ期臨床試驗，研究結(jié)果顯示BPaL方案對廣泛耐藥肺結(jié)核及治療效果不佳的耐多藥肺結(jié)核患者治療成功率高達90%，不良反應可接受。

Ⅰ期臨床試驗顯示PA-824具有良好的安全性和耐受性，未顯示藥代動力學參數(shù)具有種族差異。食物對PA-824的藥代動力學參數(shù)存在影響，禁食狀態(tài)下的生物利用度約為進食狀態(tài)下的50%[18]。PA-824與利福平、依法韋侖之間存在相互作用，聯(lián)用時會降低前者的血漿暴露量[19]。

Ⅱ期臨床試驗顯示PA-824在患者體內(nèi)表現(xiàn)出良好的殺菌活性，建議臨床劑量為100～200 mg/d[20]。研究表明，50～200 mg的PA-824單藥劑量下，最佳殺菌活性的最低劑量為100 mg，殺菌活性與劑量呈正相關，所有劑量均安全且耐受，沒有劑量限制性不良事件或臨床顯著QTc變化。含PA-824組合方案的殺菌活性研究表明，MPaZ和BPaZ這兩種組合方案的殺菌活性明顯高于標準對照組(HRZE；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，是治療藥物敏感或耐藥結(jié)核病的潛在新方案[21-23]。

Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，PA-824表現(xiàn)出良好的療效。目前分別在藥物敏感和耐藥肺結(jié)核患者中開展了NiX-TB、ZeNiX(NC007)、STAND(NC-006)、SimpliciTB(NC-008)、NC-005和TB-PRACTECAL等多個臨床試驗[24-25]。

Nix-TB是在南非進行的一個開放標簽的Ⅲ期單臂臨床試驗，主要是在難治性耐藥肺結(jié)核中評估BPaL方案的安全性和有效性。Nix-TB結(jié)果表明，BPaL方案對于難治性耐藥肺結(jié)核具有很好的治愈效果，在接受BPaL方案治療的109例受試者(廣泛耐藥71例、難治性耐多藥38例)中，98例患者被治愈并在隨訪2年后未復發(fā)，治愈率達90%(95%CI：83%～95%)[6]。本研究中約50%的患者都是HIV陽性，HIV感染與否對于最后的治療結(jié)果并無影響。利奈唑胺可導致患者發(fā)生外周神經(jīng)病變(81%的患者發(fā)生)和骨髓抑制(48%的患者發(fā)生)等不良反應，但在減少利奈唑胺劑量后或中斷治療后不良反應均在可控范圍；長期隨訪結(jié)果表明，大多數(shù)患者因使用利奈唑胺而產(chǎn)生的外周神經(jīng)病變癥狀已經(jīng)消失[26]。

ZeNiX(NC007)是一個部分盲法的隨機臨床試驗，主要是在難治性耐藥肺結(jié)核患者中評估貝達喹啉、PA-824、不同劑量和療程利奈唑胺(BPaL)方案的安全性和有效性。ZeNiX-TB結(jié)果表明，調(diào)整利奈唑胺劑量后得到了與Nix-TB研究相似的治療成功率，利奈唑胺1200 mg治療6個月、1200 mg治療2個月、600 mg治療6個月和600 mg治療2個月的治療成功率分別為93%、89%、91%和84%，但1200 mg治療6個月組出現(xiàn)了更多的外周神經(jīng)病變和貧血，發(fā)生比例分別為38%和22%，其余三組發(fā)生外周神經(jīng)病變和貧血的比例依次為24%和17%、24%和2%、13%和7%，說明利奈唑胺600 mg應用6個月的方案具有相當?shù)闹委熜Ч透玫陌踩訹27]。

TB-PRACTECAL是一個開放標簽隨機Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，評估包含貝達喹啉、PA-824、利奈唑胺和莫西沙星的短期治療方案與現(xiàn)有和重新使用的抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療耐多藥結(jié)核病的有效性、安全性和耐受性。因已有數(shù)據(jù)表明該方案療效明顯優(yōu)于現(xiàn)有方案，該試驗現(xiàn)在已經(jīng)提前終止納入研究對象，并向WHO提交試驗結(jié)果，以期更新耐藥結(jié)核病的化療方案[28]。

STAND(NC-006)是一個開放標簽的部分隨機的Ⅲ期臨床試驗，是在藥物敏感、涂片陽性的成年肺結(jié)核和經(jīng)過6個月治療出現(xiàn)多種藥物耐受、涂片陽性成年肺結(jié)核受試者中評估PA-824、莫西沙星和吡嗪酰胺(PaMZ)聯(lián)合用藥治療4個月和6個月后的有效性、安全性和耐受性，結(jié)果顯示，PaMZ沒有達到非劣效的預期效果。因該試驗在納入研究對象時提前停止招募，導致統(tǒng)計檢驗效能不足，因此，仍應繼續(xù)對該方案進行評估[29]。

NC005研究(NCT02193776)是一項開放標簽、部分隨機的Ⅱb期臨床試驗，評估了貝達喹啉(B)、莫西沙星(M)、PA-824和吡嗪酰胺(Z)之間不同聯(lián)合療法對藥物敏感結(jié)核病和利福平耐藥結(jié)核病患者的有效性和安全性，療程為8周。研究結(jié)果顯示，B200PaZ組的日均痰培養(yǎng)陽性時間變化比最高[5.17%(95%CI：4.61%～5.77%)]，其次是BloadPaZ 組[4.87%(95%CI：4.31%～5.47%)]和HRZE組[4.04%(95%CI：3.67%～4.42%)]。B200PaZ組和BloadPaZ組的殺菌活性都顯著優(yōu)于HRZE組。此外，與HRZE方案治療對藥物敏感的患者相比，BPaMZ方案治療利福平耐藥結(jié)核病患者顯示出更好的殺菌活性[30]。本試驗的研究者認為，BPaMZ方案有望縮短敏感和耐藥結(jié)核病的治療時間。因此，評估該治療方案的Ⅱc期臨床試驗 NC-008(即SimpliciTB研究)隨即展開(NCT03338621)。SimpliciTB是一項開放標簽的部分隨機的臨床試驗，評估藥物敏感肺結(jié)核患者接受BPaMZ方案治療4個月，藥物敏感肺結(jié)核患者接受HRZE/HR(對照)方案治療6個月，以及耐藥肺結(jié)核患者接受BPaMZ方案治療6個月的有效性、安全性和耐受性。該試驗目前還在進行中，預計2022年結(jié)束。

(三)安全性評估

研究表明，PA-824對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心室復極、呼吸功能及QTc延長無明顯作用[31]。NIX-TB研究有81%(88例)的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變，大多數(shù)癥狀為輕度至中度，48%(52例)的患者發(fā)生骨髓抑制，考慮與利奈唑胺有關。17例患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高，12例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、11 例天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高到≥3倍正常上限值(ULN)；2例患者ALT和AST均升高至≥3倍ULN，且直接膽紅素和總膽紅素升高至≥2倍ULN，治療方案暫停；總共有8例患者因肝臟不良事件中斷治療，但隨后都恢復并完成了全部26周的治療；QTcF延長平均增幅在第16周達最大，為10 ms，未報告超過480 ms[6]。

四、PA-824的臨床應用

(一)應用建議

目前各國使用的PA-824與貝達喹啉和利奈唑胺組成全療程聯(lián)合治療方案，用于治療廣泛耐藥肺結(jié)核，治療不耐受或無效的成年耐多藥肺結(jié)核患者(年齡14歲以上)。其禁忌證和相對禁忌證包括：(1)對本品過敏者；(2)嚴重心、肝、腎等功能不全者；(3)本品在孕婦、哺乳期婦女和肺外結(jié)核患者中的安全性和有效性尚不確定，列為相對禁忌證。

PA-824與貝達喹啉和利奈唑胺聯(lián)合使用：PA-824 片，200 mg，口服，1次/d，持續(xù)26周，整片以水送服。貝達喹啉片，400 mg，口服，1次/d，持續(xù)2周；然后每周3次，每次200 mg，每次間隔至少48 h，24周，總療程26周。利奈唑胺每天口服600 mg至26周(可根據(jù)利奈唑胺不良反應調(diào)整劑量)。該用藥方案需與食物一起服用。

PA-824常見不良反應為胃腸道反應(包括惡心、嘔吐)、皮疹、肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。另外，與其他具有肝毒性或者可導致QTc延長的藥物聯(lián)合使用時，還需分別監(jiān)控肝毒性及心電圖。此外，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠和小鼠體內(nèi)長期高劑量使用后可導致睪丸毒性，目前沒有在9個月猴毒理研究或人類臨床研究中觀察到這個現(xiàn)象。一項針對PA-824睪丸安全性研究的臨床試驗正在進行(NCT04179500)。 臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠體內(nèi)長期高劑量使用后觀察到了白內(nèi)障，但是沒有在9個月的猴毒理研究中觀察到這個現(xiàn)象?；诖税l(fā)現(xiàn)，臨床研究人員使用裂隙燈對受試者眼球安全性進行了詳盡地追蹤和監(jiān)測。2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局在審閱了臨床安全性數(shù)據(jù)后認為，臨床使用PA-824治療的劑量和療程不具有形成白內(nèi)障的風險。

(二)用藥注意事項

1.知情同意：應用BPaL方案需簽署知情同意書。

2.觀察指標：所有在臨床試驗中出現(xiàn)的不良事件均應監(jiān)測和觀察，建議首劑服藥后2周監(jiān)測，此后每月監(jiān)測，監(jiān)測項目包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等。

3.藥物相互作用：(1)PA-824部分通過CYP3A4進行代謝，因此，在與CYP3A4誘導劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。治療期間應避免與強效CYP3A4誘導劑合用，如利福霉素類(利福平、利福噴丁和利福布汀)，或中效CYP3A4誘導劑(如依法韋侖)。(2)PA-824與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有相互作用。在一項PA-824多次給藥與洛匹那韋/利托那韋多次給藥聯(lián)用研究中，PA-824的AUC0～24僅下降了17%。在Nix-TB研究中，50%的受試者為HIV陽性；洛匹那韋/利托那韋是研究方案中允許使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。(3)現(xiàn)有或曾經(jīng)有過以下情況者，應用PA-824和貝達喹啉時QTc延長的風險增加，應密切監(jiān)測心電圖等，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，先天性QT綜合征，甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常，失代償性心力衰竭，血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。(4)避免飲酒或攝入含酒精的飲料，慎用肝臟毒性大的藥物或草藥產(chǎn)品。

如果出現(xiàn)以下情況則停用本品：氨基轉(zhuǎn)移酶升高伴隨總膽紅素升高大于2倍ULN；氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于8倍ULN；氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于5倍ULN，但是持續(xù)超過2周。另外，可以在氨基轉(zhuǎn)移酶好轉(zhuǎn)及癥狀消失后考慮重新恢復治療。

4.其他：應在直接面視督導治療下用藥；出現(xiàn)藥物不良反應時按我國相關規(guī)范及指南給予處理。

五、建議

由于全球新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”)的大流行，結(jié)核病診斷和治療的機會減少，接近50%的結(jié)核病患者錯過了治療，十多年來，全球結(jié)核病死亡人數(shù)首次增加[32]。聯(lián)合國結(jié)核病控制高級別會議承諾，2018—2020年全球治療耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者150萬例。但由于新冠肺炎疫情的影響，2018—2020年全球治療耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者僅48.3萬例，占目標數(shù)的32%[32]。我國是全球耐多藥結(jié)核病高負擔國家之一，發(fā)病數(shù)居全球第二位，估算利福平耐藥結(jié)核病患者6.5萬例，占全球14.0%。2020年全國共發(fā)現(xiàn)利福平耐藥結(jié)核病患者16 343例，占估算患者數(shù)的25.1%，耐藥患者治療率為79.49%，成功治療率為54.02%[32]。為此，筆者通過全球PA-824治療耐多藥結(jié)核病研究與臨床應用的特點，提出如下建議。

(一)提高耐藥結(jié)核病防治認知，加速耐藥結(jié)核病防治行動

我國耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、治愈率低、傳播風險大、對大眾健康威脅大，是我國結(jié)核病防控工作面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。因此，需要全社會提高對耐藥結(jié)核病防治的認知，充分利用各種資源優(yōu)勢，參與控制耐藥結(jié)核病的聯(lián)合行動。

(二)加快PA-824在我國批準上市，使難治肺結(jié)核患者早日獲益

充分利用TB Alliance獨家授權PA-824給我國生產(chǎn)和銷售的契機[33]，按照國家關于進口藥品注冊上市的要求，做好各項研究準備工作，加快PA-824 在我國的批準上市。目前，貝達喹啉和利奈唑胺已作為治療耐多藥結(jié)核病的藥物納入到了《中國結(jié)核病防治工作技術指南》，為組成BPaL方案提供了基礎。BPaL方案在我國的使用，將使得難治性耐藥肺結(jié)核患者的治療獲得新的希望。

(三)積極開展學術交流與合作，開展治療新方案研究

BPaL方案治療療程短、全程口服，對難治性耐多藥結(jié)核病患者治療成功率高，是目前全球推薦的最符合耐藥結(jié)核病治療原則的方案之一。前期我國未參與該方案的國際多中心研究，缺乏我國肺結(jié)核患者臨床應用PA-824的數(shù)據(jù)。因此，應開展BPaL方案在我國臨床環(huán)境下的推廣研究，以評估其在我國應用的有效性和安全性。同時，需要積極開展國際學術交流與合作，了解國際耐藥結(jié)核病治療研究進展，探索PA-824與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合的化療方案及其他新化療方案，提高我國耐藥結(jié)核病治療創(chuàng)新水平[34]。

執(zhí)筆者黃飛 初乃惠 陸宇 周林 趙雁林 成詩明

專家組成員(排名不分先后) 劉劍君(中國疾病預防控制中心)；趙雁林、周林、黃飛、李仁忠、王倪(中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心)；馬艷(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所)；成詩明、鐘球(中國防癆協(xié)會)；初乃恵、陸宇、高微微、高孟秋、黃海榮、聶文娟、周文強(首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所)；陸偉、竺麗梅(江蘇省疾病預防控制中心)；沈鑫、陳靜(上海市疾病預防控制中心)；沙巍、范琳(同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院)；賈曉龍(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)；張文宏(復旦大學附屬華山醫(yī)院)；王曉萌、陳彬(浙江省疾病預防控制中心結(jié)核病防治所)；白麗瓊、譚云洪(湖南省結(jié)核病防治所/湖南省胸科醫(yī)院)；王曉林(寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院/寧夏回族自治區(qū)結(jié)核病防治研究所)；黃朝林(武漢市金銀潭醫(yī)院)；李月華(武漢市肺科醫(yī)院)；陳禹(沈陽市胸科醫(yī)院)；鄭建剛(江西省疾病預防控制中心)；劉潔(安徽省結(jié)核病防治研究所)；陳闖、何金戈、夏嵐(四川省疾病預防控制中心結(jié)核病防治所)；于艷玲(黑龍江省疾病預防控制中心)；劉玉琴(黑龍江省傳染病防治院)；任斐(西安市胸科醫(yī)院)；劉磊、盧水華(國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心)；張孝國(山東省公共衛(wèi)生臨床中心)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突