馮玥琪 田文

目前全球的生活及醫(yī)療水平日益提高，人均壽命逐漸延長，老齡人口的醫(yī)療問題面臨更大的挑戰(zhàn)。隨著全球人口老齡化嚴重程度的加劇，年齡相關性疾病特別是血管衰老已成為急需解決和重視的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。動脈硬化作為血管衰老的主要表現(xiàn)形式，已成為心血管危險分層及評估個體“生物年齡”的重要生物學標志物。本文對動脈硬化的病理機制、影響因素和干預方法等方面進行闡述，從而為動脈硬化的臨床診治提供新的可靠依據(jù)。

一、動脈硬化的病理機制

動脈硬化是指彌漫發(fā)生在動脈中層的纖維變性和退行性病變(動脈中層鈣化、彈性蛋白分解及膠原合成增加)，往往會引起血管壁發(fā)生彈性退化，內中膜增厚，僵硬度增加，從而影響血壓的變化和靶器官的供血。廣義的動脈硬化包括動脈粥樣硬化、細小動脈硬化和動脈中層鈣化。動脈粥樣硬化與動脈硬化在病變部位、發(fā)生機制上均有所不同，動脈粥樣硬化的病理改變主要發(fā)生在動脈內膜，其主要機制為氧化低密度脂蛋白顆粒通過損傷的內皮細胞進入動脈內皮下，繼而趨化單核細胞和中層平滑肌細胞遷移，并吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細胞，最終在血管局部形成纖維粥樣斑塊為特征性的病理改變[2]。

動脈硬化是血管衰老的主要病理基礎，在分子層面上，血管內皮細胞和平滑肌細胞均可在一定條件誘發(fā)下(如細胞周期失調、氧化應激、鈣信號傳導、血管炎癥、激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和高尿酸血癥)發(fā)生改變，從而具有成骨細胞或軟骨細胞表型，導致血管衰老[3]。在血管結構層面上，基質金屬蛋白酶的上調導致動脈內膜中層發(fā)生彈力蛋白斷裂和降解膠原蛋白沉積，取代了缺失的彈性蛋白分子，加速晚期糖基化終產物的形成，促進結構蛋白的交聯(lián)，從而促使了動脈硬化的發(fā)生。

二、動脈硬化的臨床評估

1.脈搏波傳導速度：脈搏波傳導速度(PWV)目前被認為是檢測動脈硬化程度的“金標準”，已被證明可作為心血管事件和全因死亡率的獨立預測指標[4]。心臟泵血時可形成脈搏波沿著血管內壁由近心端向遠心端傳導，PWV即為兩個記錄波點的間隔距離與脈搏波傳播該距離所需時間的比值，血管壁的硬化會導致傳導速度加快，即PWV的升高表明動脈更僵硬，順應性更差[5]。且此測量方法具有簡單、無創(chuàng)等優(yōu)點，可廣泛用于一般人群動脈硬化的早期篩查。

2.脈壓：脈壓定義為收縮壓與舒張壓的差值，臨床上脈壓的正常值范圍為20～60 mmHg[6]。脈壓是動脈彈性及順應性的重要標志。隨著年齡的增加，血管壁暴露在長期的壓力負荷下，可發(fā)生血管壁結構構成物質的改變，管壁的彈性和順應性逐漸下降，導致PWV增加，從而使脈搏反射波折返提前落到動脈收縮壓階段，這種時間上的轉移會引起動脈收縮壓和PP的升高[7]。平均收縮壓水平會隨年齡增長而增加，且在男性中表現(xiàn)更為明顯。最初，無論性別，舒張壓和收縮壓的變化都是相同的，且在45歲左右達到高峰。隨后，舒張壓的變化不太明顯，從而呈現(xiàn)脈壓升高的趨勢，較高的收縮壓和較低的舒張壓(即較高的脈壓)是老年人高血壓的典型特點[8]。

三、生活方式對動脈硬化的影響

評估和控制動脈硬化的影響因素在心血管事件一級預防方面意義重大。動脈硬化的影響因素涉及諸多方面，在當代社會中，人的生活行為方式往往在疾病的發(fā)生發(fā)展中頗為重要。

1.體力活動：適當?shù)捏w力活動在動脈硬化防治中十分重要。一項Meat分析表明，適當?shù)挠醒踹\動干預(如步行12～16周)會改善內皮功能，且降低具有腦血管疾病(CVD)患病風險的中老年人群的動脈僵硬度[9]。有氧運動可通過增加一氧化氮的生物利用度和減少氧化應激來保持血管內皮功能[10]。Okamoto等[11]證實動脈僵硬度與低強度阻力訓練后上肢血漿腎上腺素濃度呈正相關。因此，低強度阻力訓練可能通過抑制交感腎上腺素能血管收縮來降低動脈僵硬度。Ahmadi-Abhari等[12]研究表明，某些體力活動如散步、做家務、園藝與主動脈硬化無明顯關系，但久坐時間的延長與動脈硬化進程加快相關。

2.飲食：大量觀察性研究證實，健康的飲食結構對動脈硬化起保護作用。這些飲食包括傳統(tǒng)的地中海飲食和1997年美國的一項大型高血壓防治計劃(DASH)發(fā)展出來的飲食，其強調水果和蔬菜、全谷物、堅果、豆類、種子、低脂乳制品、適量瘦肉和魚，以及對精制/含糖食物攝入的限制。地中海飲食可有效改善心血管健康，并降低臨床相關的血壓和動脈僵硬度[13]。有證據(jù)表明，地中海飲食可改善內皮功能和降低血管炎性標志物水平[14]，因此猜測飲食對動脈硬化的影響可能與此有關。

3.吸煙：吸煙在動脈硬化的進展上也起到顯著作用。在日本男性中，每天吸煙的數(shù)量與心-踝血管指數(shù)(CAVI)測量的動脈硬化之間存在關聯(lián)[15]。Doonan等[16]分析了39項吸煙對動脈硬化影響的研究后提出，吸煙可導致動脈硬化程度顯著增加，不論是急性還是慢性的影響，認為吸煙對動脈硬化的影響機制主要通過以下幾個方面：改變脂質代謝從而使動脈壁結構發(fā)生改變；破壞腎臟功能導致彈性動脈的膠原堆積和鈣化；增加活性氧的產生，引起氧化應激；增加C反應蛋白、白細胞介素-6等促炎因子引起炎癥狀態(tài)，從而導致血管重構；增加血壓和患高血壓的風險；導致內皮功能障礙等。

4.睡眠：一項大樣本橫斷面研究證實，睡眠時間和質量與動脈硬化密切相關，極端的睡眠時間(≤5小時/天、≥9小時/天)和較差的睡眠質量與PWV的升高有關[17]。目前睡眠障礙導致動脈硬化的可能機制如下：睡眠不足可導致如血壓升高、糖代謝受損及炎癥反應等異常，且內皮功能障礙和內皮素-1的增加會導致血管平滑肌張力升高，從而影響動脈硬化程度[18]。

四、動脈硬化的其他影響因素

年齡和血壓是影響動脈硬化嚴重程度的主要因素，除此之外，與生活方式密切相關的其他危險因素，如肥胖、糖尿病和血脂異常等也可能是動脈硬化程度的非血流動力學預測因素。

1.年齡：年齡是動脈硬化的主要危險因素。隨著年齡增長，動脈壁的組織結構發(fā)生變化，包括膠原蛋白的增加(纖維化)、彈性蛋白的破碎和降解及氧化損傷的蛋白質和晚期糖基化終產物的堆積，所有這些改變都會降低動脈彈性使其硬化[10]。

2.血壓：目前的研究證明，血壓與動脈硬化兩者間存在相互作用的關系，血壓的持續(xù)升高促進了基質合成，增加動脈硬度。血壓的升高會在一定程度上增加動脈壁內的硬化成分，重新組織血管平滑肌細胞和細胞外基質的空間分布[19]，從而導致血管厚度增加和結構變硬。由頸-股PWV(cfPWV)評估的較高的動脈僵硬度與血壓進展及7年后發(fā)生高血壓有關[20]。

3.血脂異常：在一項隊列研究中，與對照組相比，高膽固醇血癥患者有著更高的動脈反射波增強指數(shù)(ALx)和PWV，即有著更高的動脈僵硬度[21]。有研究已經論證了血脂參數(shù)與動脈硬化指標之間存在相關關系[22]。這意味著在臨床上我們可通過控制血脂水平來改善動脈的僵硬度。羅馬尼亞既往的一項研究已經證明了這一點，該研究發(fā)現(xiàn)控制高甘油三酯血癥可以防止動脈硬化的加重[23]。

4.糖尿?。憾囗椦芯拷Y果表明糖尿病是動脈壁組織結構和功能破壞的重要獨立危險因素。血糖控制不佳與血管平滑肌功能受損有關，特別是在老年人中，該情況以動脈硬化更為明顯[24]。目前大多數(shù)研究基于橫斷面分析兩者間的關系，而我國的開灤研究分析了8 956例參與者血糖與動脈硬化發(fā)生時間的因果關系，結果顯示動脈硬化似乎在血糖升高之前即已發(fā)生[6]。

5.肥胖：在無明顯心血管疾病的超重/肥胖受試者中，超重/肥胖與較差的動脈硬化程度及內皮功能有關[25]，可通過同時降低心率和炎癥來解釋這種相關性[26]。在一項涉及20～45歲健康超重和肥胖年輕美國人的研究中，6個月的體重減輕和胰島素敏感性的改善均有效降低了PWV[27]。

6.其他因素：動脈硬化的影響因素涉及方面十分廣泛。其中飲酒習慣、經濟水平、受教育程度、尿酸水平、心肺適應性和肌肉力量均可影響動脈硬化程度[28-31]。此外，Menni等[32]首次發(fā)現(xiàn)，腸道微生物多樣性也與女性的動脈硬化水平密切相關。

五、動脈硬化的干預措施

我們可從生活方式和其他危險因素等方面進行干預，從而有效地減輕動脈硬化對機體所造成的各種不良影響，改善中老年患者的晚年生活質量，延長其預期壽命。

1.生活方式干預：綜上所述，各種不良生活方式加速動脈硬化主要通過破壞內皮功能、促進血管炎癥反應、增加血壓、引起氧化應激等機制介導。改善生活行為方式，如加強體力活動、改善飲食模式、戒煙、減重、改善睡眠等，均能夠有效地延緩動脈硬化的進展。

在對肥胖男性的研究中發(fā)現(xiàn)，飲食調整(采用包含1 680千卡/天的均衡飲食)和運動訓練計劃(步行，40～60分鐘/天，3天/周)可降低PWV并改善動脈功能[33]。但對一些高?；颊叨裕掷m(xù)性的運動干預訓練十分困難，因此可通過改善飲食方式對高?；颊叩膭用}硬化進行干預。熱量和飲食的限制是目前公認的可以延長生物體生命周期的一種重要措施，熱量限制飲食能夠有效地減少恒河猴衰老等相關疾病(包括心血管疾病)的發(fā)生，且可延長其壽命[34]。除此之外，瑜伽練習可有效預防或減輕老年高血壓患者的動脈僵硬度[35]。在對飲食方式的干預上，越來越多證據(jù)支持限制鈉(鹽)的攝入在降低動脈僵硬度上作用顯著，并且有研究觀察到，與絕經后女性進行適度的有氧運動計劃相比，鈉鹽限制在降低動脈僵硬度方面更有效[36]。另外，急、慢性及被動吸煙均可對動脈硬化產生不良影響，且戒煙后動脈硬化程度似乎具有可逆性[16]。目前關于睡眠與動脈硬化的研究提示我們需要盡量保證適當?shù)乃?最好是6～8小時/晚)及自我評定良好睡眠質量，以幫助延緩甚至改善動脈硬化[17]。

2.對其他危險因素進行干預：除了對生活方式進行干預，某些藥物可通過調節(jié)血壓、血脂、血糖改善動脈硬化程度。某些降壓藥物如β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑可有效保護血管健康[37]。此外，鹽皮質激素受體阻滯劑已被證明可改善內皮功能并減少動脈硬化[38]。一項Meta分析結果表明，他汀類藥物治療包括辛伐他汀、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀等對改善主動脈硬化十分有益[39]。有研究證實，某些降糖藥物如二甲雙胍和利格列汀可能通過控制血糖改善動脈硬化程度[40-41]。除上述藥物外，Imamura等[42]提出，補充白藜蘆醇12周可以改善2型糖尿病患者的動脈僵硬度和氧化應激程度。并且補充維生素D還可改善維生素D缺乏患者的動脈硬化水平[43]。

七、結語

動脈硬化是多種年齡相關性疾病的發(fā)病基礎，嚴重威脅著全人類健康。認識并探究動脈硬化的病理機制、影響因素，并找到正確的干預方法在老年人慢病防治上意義重大。同時通過探究生活方式對動脈硬化的影響，可以打開應對人口老齡化所帶來的多種心血管疾病的新方向，更好的實現(xiàn)健康老齡化。