宋婷婷，姜永生，張小鴿，黃紹平，李 丹

新生兒先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinism, CHI)是一種罕見疾病，是由于胰島β細胞功能異常導致胰島素異常分泌引起的頑固性低血糖(高胰島素血癥)，具有一定的遺傳異質(zhì)性，其發(fā)病率為1/50 000～1/30 000[1]。CHI是新生兒、嬰幼兒及兒童早期反復嚴重低血糖發(fā)作的最常見原因。CHI患兒由于持續(xù)、反復發(fā)作的嚴重低血糖造成不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并發(fā)生永久性神經(jīng)損傷后遺癥，如癲癇、智力和運動發(fā)育遲滯等[2]。2017—2020年西安交通大學第二附屬醫(yī)院和西北婦女兒童醫(yī)院共診治8例CHI，均以驚厥發(fā)作為首發(fā)癥狀，初步診斷癲癇。本文通過對誤診為癲癇CHI患兒的主要臨床特點、后遺癥、實驗室檢查結(jié)果、影像學特點及基因檢測結(jié)果進行總結(jié)分析，結(jié)合國內(nèi)外文獻描述，探討早期識別CHI的方法，以期對CHI早期診斷與合理治療提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組8例中男3例，女5例；其中早產(chǎn)兒2例，其余6例均為足月順產(chǎn)，出生史無特殊，發(fā)病年齡為出生后2 h～3歲。本組有5例在新生兒期出現(xiàn)驚厥發(fā)作，其余3例新生兒期有一過性食欲缺乏、反應差、呆滯等癥狀，至嬰幼兒期出現(xiàn)驚厥發(fā)作。

1.2CHI診斷標準 ①血糖<2.8 mmol/L，血漿胰島素>1 mU/L；②皮下或肌內(nèi)注射0.5～1.0 mg胰高血糖素15～45 min后血糖的升高幅度>1.67 mmol/L；③為維持正常血糖水平，靜脈葡萄糖輸注速率在小于6個月齡患兒>7 mg/(kg·min)，6個月齡及以上患兒為3～7 mg/(kg·min)。符合以上3項診斷指標中2項或符合1項且遺傳學分析提示存在CHI致病基因者可診斷為CHI，若只符合1項標準，則疑似診斷CHI[3]。其他臨床支持CHI診斷的依據(jù)還包括當?shù)脱前l(fā)生時存在低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸<1.5 mmol/L)、C肽水平仍可測及、低酮血癥(血漿β-羥丁酸<2 mmol/L，尿酮體陰性)、饑餓試驗可誘發(fā)低血糖、血胰島素與血糖比值>0.3等[4-5]。

1.3臨床表現(xiàn) 8例CHI均以驚厥發(fā)作為首發(fā)癥狀，其中1例出現(xiàn)視力受損，4例智力發(fā)育受損。入院后行血尿便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、頭顱MRI、腦電圖、血糖、胰島素、血氨、乳酸、β-羥丁酸、基因測序等檢查，發(fā)現(xiàn)1例基因異常，8例均出現(xiàn)腦電圖、血糖、胰島素水平異常。

1.4誤診情況 患兒均以驚厥發(fā)作收入院，初步診斷為癲癇。2例因出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮或斜視到眼科醫(yī)院就診，未查明病因，后出現(xiàn)驚厥發(fā)作轉(zhuǎn)入兒童神經(jīng)內(nèi)科治療。4例出現(xiàn)智力或語言發(fā)育遲緩到?？漆t(yī)院就診，診斷為癲癇或腦性癱瘓。2例出現(xiàn)驚厥發(fā)作到醫(yī)院就診，診斷為癲癇。平均誤診時間3個月。進行抗癲癇治療后驚厥癥狀均有所緩解，但仍反復發(fā)作，未有效控制。后經(jīng)血糖、胰島素、血氨、乳酸、β-羥丁酸等檢查確診為CHI。所有患者經(jīng)合理藥物治療后，癥狀均好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1實驗室檢查 8例首發(fā)癥狀以驚厥發(fā)作為主，首發(fā)驚厥時均無即刻血糖檢測。在診斷CHI過程中查患兒血糖水平為0.6～1.6 mmol/L，平均1.06 mmol/L，同時均伴有血胰島素升高5.21～26.17 mU/L，平均12.27 mU/L；靜脈葡萄糖輸注速率平均水平為10.08 mg/(kg·min)；血胰島素與血糖比值為5.97～20.16，平均11.48；1例血氨略高于正常值，為71 μmol/L，其余均正常；4例β-羥丁酸水平正常，4例低于正常值；6例乳酸水平正常，2例低于正常值。

2.2基因檢測、頭顱影像學及腦電圖檢查 本組均進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)1例基因位點GLUD1發(fā)生雜合突變(c.965C>T，p.322R>H)，使蛋白第322位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸，導致常染色體顯性遺傳的家族性高胰島素低血糖6型/胰島細胞增生癥[6-7]，其余患兒基因檢測結(jié)果未發(fā)現(xiàn)突變。頭顱影像學檢查主要表現(xiàn)為病變累及大腦頂葉和枕葉，占62.5%(5/8)；腦電圖結(jié)果顯示，患兒大腦頂葉和枕葉更容易出現(xiàn)異常信號。

2.3并發(fā)癥及治療轉(zhuǎn)歸 8例CHI中6例出現(xiàn)并發(fā)癥，其中并發(fā)智力發(fā)育落后4例，并發(fā)雙眼視神經(jīng)萎縮1例，并發(fā)雙眼斜視1例；有4例發(fā)展為繼發(fā)性癲癇。4例繼發(fā)性癲癇患兒在高能量飲食基礎上口服抗癲癇藥物治療病情好轉(zhuǎn)，4例無繼發(fā)性癲癇患兒中1例急性期使用胰高血糖素治療后轉(zhuǎn)為高能量飲食,隨訪未再出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，余3例長期口服二氮嗪維持治療，病情均有所好轉(zhuǎn)。

3 討論

CHI首發(fā)年齡較小，大部分起病時間在出生6個月以內(nèi)，比例為72.7%[8]。本研究8例CHI中5例起病時間小于出生6個月。首發(fā)癥狀以驚厥發(fā)作為主，其他表現(xiàn)有反應差、食欲缺乏，長期可并發(fā)智力和語言發(fā)育落后、視力發(fā)育受損等。徐茜面等[8]和李楊世玉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在CHI臨床表現(xiàn)中驚厥發(fā)作所占比例分別為83.9%和68.0%。由此可見，驚厥發(fā)作是CHI的主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)作原因主要是CHI患兒體內(nèi)胰島β細胞分泌較多胰島素，同時嬰幼兒體內(nèi)糖元儲存量少，因此易發(fā)生低血糖且不易改善，而大腦對低血糖非常敏感。目前已知人類大腦發(fā)育從后頭部開始，新生兒枕葉皮層細胞能量代謝較為活躍，對能量需求較多，出現(xiàn)嚴重低血糖或持續(xù)較長時間容易導致腦部枕葉結(jié)構(gòu)損傷[10]，從而導致驚厥發(fā)作[11]。由于該病發(fā)病率較低，且沒有特異性臨床表現(xiàn)，故臨床中容易診斷為癲癇，而忽略低血糖原因。對CHI患兒進行血糖和血胰島素檢查發(fā)現(xiàn)，血糖和血胰島素水平均偏離正常值范圍，且血胰島素與血糖比值高于參考值，經(jīng)藥物治療，提高血糖水平后，驚厥得以控制。

目前，CHI發(fā)病機制尚未完全明確，一般認為是由于基因變異引起的離子通道異常性疾病。目前，共發(fā)現(xiàn)有14種基因與CHI發(fā)病有關，包括ABC88、KCNJ11、GCK、SLC16A1、HADH、GLUD1、UCP2、HNF1A、HNF4A、HK1、PGM1、PPM2、FOXA2和CACNA1D[12]。本文1例表現(xiàn)為GLUD1基因發(fā)生雜合突變(c.965C>T，p.322R>H)。相關研究發(fā)現(xiàn)，GLUD1基因編碼谷氨酸脫氫酶，谷氨酸脫氫酶是一種線粒體酶，在其抑制劑GTP和活化劑ADP介導的變構(gòu)調(diào)控下，催化谷氨酸氧化脫氨基反應生成α-酮戊二酸。GLUD1基因突變能夠?qū)е翪HI，CHI患兒表現(xiàn)為低血糖和血氨水平升高，可伴有癲癇發(fā)作和智力低下[13]。本研究顯示，GLUD1基因突變患兒出現(xiàn)智力發(fā)育落后情況，與該基因突變導致后果相一致。同時也有研究提示，GLUD1基因還與精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥和躁郁癥的易感性有關[14]。

本研究顯示，CHI患兒頭顱影像學主要變現(xiàn)為頂葉和枕葉出現(xiàn)異常信號，占頭顱影像學檢查病變部位的62.5%，以雙側(cè)對稱性多發(fā)為主。本研究顯示，62.5%的CHI患兒出現(xiàn)不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括視力受損、智力發(fā)育落后等。CHI最常見的損傷發(fā)生在大腦頂葉和枕葉，異常改變主要分布在與腦室周圍白質(zhì)病變相關的大腦皮層后部。CHI患兒MRI表現(xiàn)呈彌漫性腦損傷改變，受累部位主要為頂葉和枕葉，比例約為88.0%[15]。在另一項和癲癇患者MRI對比研究中發(fā)現(xiàn)，CHI患兒頂葉和枕葉白質(zhì)損傷比例約為80%，頂葉和枕葉灰質(zhì)損傷約占40%，且以雙側(cè)對稱性多發(fā)為主[16]。CHI患兒大腦枕葉損傷易導致眼部活動和運動發(fā)育落后，一項針對枕葉腦損傷的研究發(fā)現(xiàn)，76.47%出現(xiàn)運動發(fā)育落后，94.11%出現(xiàn)眼部異常變化，主要包括斜視、眼球震顫、雙側(cè)眼球注視不能、眼球竄動、陣發(fā)性閉眼等[17]。對CHI患兒腦電圖分析發(fā)現(xiàn)，以雙側(cè)頂葉、枕葉、顳葉異常放電為主，出現(xiàn)慢波、棘慢波等。這些部位異常放電可能與易激發(fā)丘腦-網(wǎng)狀系統(tǒng)環(huán)路有關，導致失律腦電圖出現(xiàn)，并出現(xiàn)痙攣、抽搐癥狀。這些因低血糖引起的癲癇癥狀，在經(jīng)過改善血糖水平和對癥處理后，均能夠好轉(zhuǎn)。

總結(jié)臨床中以驚厥發(fā)作為首發(fā)癥狀的CHI患兒被誤診的原因如下，首先是臨床表現(xiàn)多樣，由于CHI患兒病情嚴重程度不一，癥狀不典型，臨床表現(xiàn)多樣，新生兒可表現(xiàn)為非特異性喂養(yǎng)困難、多汗、膚色蒼白、肌張力低下、呼吸暫停等，嚴重低血糖者可出現(xiàn)驚厥發(fā)作、意識喪失[18-20]；其次是對該病不熟悉鑒別診斷能力欠缺，未及時檢測疾病發(fā)作時即刻的血糖水平而忽略患兒驚厥發(fā)作可能是由于嚴重低血糖所致；再次是詢問病史欠仔細，忽略新生兒期或嬰幼兒早期驚厥發(fā)作前曾有過嚴重低血糖病史的存在，也是將首發(fā)癥狀為驚厥發(fā)作的CHI誤診為癲癇的重要原因之一。因此，臨床醫(yī)師在臨床工作中對于驚厥發(fā)作患兒應及時檢測血糖水平，同時詢問既往有無低血糖病史，避免忽略驚厥發(fā)作可能是低血糖因素所致。

綜上所述，CHI可以驚厥發(fā)作為唯一或主要臨床表現(xiàn)，如不能早期識別給予及時診治可能導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。因此,對于新生兒、嬰幼兒出現(xiàn)驚厥發(fā)作癥狀時，除了考慮進行常見疾病的檢查外，還應該重視血糖監(jiān)測，并找出致病原因，及時治療，避免因誤診導致病情進一步加重，造成不可逆腦損傷。