楊甜柳 吳曉梅

隨著我們對吸煙相關(guān)肺疾病認(rèn)識的不斷發(fā)展，除了肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫等外，吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(smoking-related interstitial lung disease，SRILD)用于描述與吸煙相關(guān)的一組彌漫性非腫瘤性肺疾病也逐漸引起人們注意。美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會制定的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)國際多學(xué)科分類在2013年進(jìn)行更新時，將呼吸 性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病/脫屑性間質(zhì)性肺炎(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease， RBILD/ desquamative interstitial pneumonia，DIP)歸為 SRILD[1]。此外，SRILD 還包括與吸煙關(guān)系密切的肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(pulmonary Langerhans cell histocytosis，PLCH)和吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化(smoking-related interstitial fibrosis，SRIF)[2]。由于高分辨率計算機斷層掃描(High resolution computed tomography，HRCT)胸部成像技術(shù)在臨床運用上的普及，病理學(xué)對SRILD研究的深入，人們對吸煙相關(guān)肺疾病的關(guān)注度不斷加深，同時也帶來問題即：由于戒煙對臨床結(jié)果影響尚不確切，所以其對病情影響還有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)就SRILD病因、病理、影像學(xué)改變及治療進(jìn)展的研究作一綜述。

吸煙引起肺間質(zhì)纖維化機制

煙草煙霧是一種有毒微粒，含有尼古丁等化學(xué)物質(zhì)，具有活性氧化劑作用，到達(dá)氣體交換區(qū)后可誘導(dǎo)炎癥，具有基因毒性作用，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞激活,引起炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，再次招募免疫細(xì)胞到肺間隔區(qū)域包括肺小氣道、肺大氣道和肺實質(zhì)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor，TGF)-巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的激活[3]。在香煙煙霧直接誘導(dǎo)的生長因子中，轉(zhuǎn)化生長因子-beta1(TGF-β1)和血小板衍生物生長因子(Platelet derivative growth factor，PDGF)-a和-b尤為相關(guān)[4]。PDGF可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增殖[6]，從而通過增加用于反應(yīng)和產(chǎn)生基質(zhì)蛋白的細(xì)胞數(shù)量來放大TGF-β1效應(yīng)。TGF-β1是成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)(包括膠原蛋白、纖維連接蛋白和彈性蛋白)的關(guān)鍵，從而增加纖維的形成。吸煙引起的彌漫性肺疾病患者的肺活檢免疫組化顯示，TGF-β1和PDGF均上調(diào)，提示這些因素在組織重構(gòu)和纖維化中發(fā)揮重要的作用[5-6]。

肺泡上皮干細(xì)胞可能在肺氣腫和肺纖維化的發(fā)病機制中起著中心細(xì)胞作用。在肺細(xì)胞中，一組Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(Alveolar epithelial cell 2，AEC2)履行新AEC2祖細(xì)胞的功能，同時也是新Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的來源[7]。在此背景下，由于某些致病因素，如患者有端粒功能障礙或細(xì)胞衰老傾向，一些吸煙者增加了發(fā)展為肺氣腫或間質(zhì)性肺改變(或兩者的結(jié)合)的易感性[8]。端粒酶是一種酶系統(tǒng)，執(zhí)行的基本功能在于維持染色體末端端粒的基本功能，這是一種重要的細(xì)胞功能，端粒異常短的細(xì)胞易發(fā)生衰老和凋亡的表型，證明了這一功能。在小鼠端粒酶基因敲除實驗中發(fā)現(xiàn)，端粒酶基因敲除后的小鼠對香煙煙霧引起的肺損傷和肺氣腫的易感性增加[7]。有多達(dá)10%的非家族性纖維化間質(zhì)性肺炎患者(多數(shù)為IPF)被證明有異常短的端粒長度，提示吸煙患者可能觸發(fā)一個傾向肺泡上皮細(xì)胞衰老和異常肺細(xì)胞再生途徑,導(dǎo)致其肺CT表現(xiàn)為肺氣腫和肺纖維化，這有助于了解吸煙者的肺氣腫和纖維化易感性增加原因。

在某些吸煙者中，香煙煙霧誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞衰老，對肺纖維化的發(fā)展也具有潛在的關(guān)鍵作用[4]。細(xì)胞衰老，一種由包括香煙煙霧在內(nèi)的細(xì)胞應(yīng)激源引起的復(fù)制停滯狀態(tài)，導(dǎo)致衰老相關(guān)分泌表型的出現(xiàn)[5]。這些細(xì)胞分泌的介質(zhì)(包括多種細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和生長因子)與肺氣腫和肺纖維化的發(fā)病機制都有關(guān)聯(lián)[6]。同時由于吸煙者肺部誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞能夠驅(qū)動隨后的炎癥和組織重塑反應(yīng)，所以炎性細(xì)胞聚集主要引起的是炎癥與組織重塑改變而非組織損傷, 這也就解釋了為什么皮質(zhì)類固醇或其他免疫調(diào)節(jié)治療通常缺乏治療效果[9]。

大量證據(jù)也支持骨橋蛋白在吸煙引起的彌漫性肺疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。骨橋蛋白是一種具有細(xì)胞激酶性質(zhì)的糖蛋白，PLCH和DIP肺活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化顯示，浸潤的巨噬細(xì)胞、CD1a+細(xì)胞和AEC2細(xì)胞的骨橋蛋白具有強烈免疫反應(yīng)性[3]。從功能上講，骨橋蛋白可能在抗原提呈細(xì)胞進(jìn)入肺中起關(guān)鍵作用，骨橋蛋白與其他細(xì)胞因子(如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和TGF-β)共同刺激激朗格漢斯細(xì)胞(LC)的募集[9]。

由于尚不清楚為什么有些吸煙者會患上一種特定的疾病而不是另一種，不同的肺部反應(yīng)暗示一定有額外的輔助因素(內(nèi)源性/遺傳或外源性)導(dǎo)致特定吸煙者的特定疾病表型的誘導(dǎo)[10]。同樣,這些吸煙引起的彌漫性肺部疾病進(jìn)展為肺重構(gòu)和氣道和/或?qū)嵸|(zhì)纖維化的程度在不同個體之間差別很大,并不能簡單地解釋為長期處于煙草暴露環(huán)境,暗示我們需要進(jìn)一步確定與吸煙相互作用的基因因素，以確定最終的疾病表型。

吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化病理表現(xiàn)

RB-ILD的組織病理學(xué)表現(xiàn)為是肺泡內(nèi)積聚棕褐色色素巨噬細(xì)胞，伴有淋巴細(xì)胞黏膜下和支氣管周圍浸潤和肺泡周圍纖維化[11]。其分布呈斑片狀，無明顯纖維化?？梢杂^察到輕微的細(xì)支氣管周圍纖維化，支氣管周圍間質(zhì)斑片狀的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤[12]。

DIP組織病理學(xué)表現(xiàn)為小氣道和肺泡中有染色的巨噬細(xì)胞聚集，遠(yuǎn)端呈現(xiàn)彌漫性巨噬細(xì)胞，肺泡間隔增厚，由間質(zhì)炎癥引起，可出現(xiàn)輕度纖維化，但缺乏過度纖維化和蜂窩狀改變[13]。

PLCH多是吸煙者，因此通常在該疾病的肺活檢中觀察到其他與煙草煙霧有關(guān)的變化。PLCH病理表現(xiàn)為朗格漢斯組織細(xì)胞結(jié)節(jié)性浸潤，隨著疾病進(jìn)展，病變被致密的星狀病灶所取代，常伴有透明質(zhì)纖維化。通常在細(xì)支氣管周圍常合并牽引性肺氣腫[12]。

SRIF病理表現(xiàn)為明顯的肺泡間隔增寬，粗大的、繩索樣的、玻璃樣變的致密膠原沉積于肺泡間隔，可伴有數(shù)量不等的增生平滑肌束陷入，常分布于肺周邊部胸膜下，也可位于肺實質(zhì)中，具有小葉中心性分布的特點[14]。增寬的肺泡間隔內(nèi)可能偶見灶狀淋巴細(xì)胞，不會出現(xiàn)明顯的或彌漫的炎細(xì)胞浸潤，大多數(shù)膠原沉積的地方完全缺乏炎細(xì)胞。纖維化病變區(qū)域的肺泡腔內(nèi)常見煙塵細(xì)胞。一般無蜂窩肺，纖維母細(xì)胞灶少[12]。

吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化CT表現(xiàn)

RB-ILD的HRCT掃描顯示明顯優(yōu)于平片。典型的HRCT異常包括片狀或彌漫性毛玻璃影，小葉中心結(jié)節(jié)和支氣管壁增厚，伴或不伴小葉中心結(jié)節(jié)[15]。在一項以中心為基礎(chǔ)的研究中，支氣管壁增厚(中央和外周)是最常見的表現(xiàn)(90%)，其次是小葉中心結(jié)節(jié)(71%)和毛玻璃樣影(25%)。RB-ILD下葉區(qū)域呈輕度網(wǎng)狀，在呼氣相 HRCT掃描中更明顯的體現(xiàn)出低衰減區(qū)(稱為“馬賽克衰減”)是小氣道疾病改變的主要特征[16]。其他變化包括空氣滯留征和肺氣腫，蜂窩或其他纖維化的改變少見[17]。

DIP的HRCT顯示廣泛的雙側(cè)GGOs，在外周和基底的分布多見[17]，但也可為不規(guī)則性分布，呈“馬賽克”樣。30%的病例中，在磨玻璃區(qū)可以觀察到毫米大小的囊腫，形成原因可能是由于肺泡導(dǎo)管擴(kuò)張(有時可逆)或小葉中心型肺氣腫(不可逆)[16]。缺乏明顯網(wǎng)狀結(jié)節(jié)性混濁或蜂窩狀影改變。小葉中心結(jié)節(jié)很少見，線狀和網(wǎng)狀改變可以在60%的患者肺CT中看到。只有10%～20%患者肺CT表現(xiàn)為蜂窩狀改變，其趨勢較為罕見[18]。

PLCH平片表現(xiàn)早期典型的雙上肺結(jié)節(jié)性改變，HRCT掃描優(yōu)于胸片平片。結(jié)節(jié)在PLCH早期更普遍，但隨著時間的推移，囊腫增多，但是結(jié)節(jié)和囊性病變可以與正常肺實質(zhì)共存[19]。這些結(jié)節(jié)隨后空洞化并最終形成形狀奇特的厚壁與薄壁囊腫，與其他以囊腫為特征的疾病相比，PLCH囊腫的特征性CT征象表現(xiàn)為囊腫形狀不是常見的圓形[20]。在晚期，可能有廣泛的纖維化和實質(zhì)破壞[21]。因此，吸煙者肺部出現(xiàn)囊性和結(jié)節(jié)性病變主要涉及上和中肺區(qū)，強烈提示PLCH。

SRIF在HRCT上可表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié)、網(wǎng)格影，伴或不伴磨玻璃密度影?？砂橛蟹闻萸坏拿黠@擴(kuò)張，在CT上形成類似薄壁囊腔樣表現(xiàn)，大小不一，其薄壁特征性表現(xiàn)是壁比蜂窩狀的薄，但比肺氣腫的厚，小葉結(jié)構(gòu)相對保留完整[18]。如果分布在胸膜下，可能會與蜂窩肺產(chǎn)生混淆[22]。與普通肺氣腫外圍最小程度的纖維化相比，其纖維化更加明顯[18]。

吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎治療的進(jìn)展

對RB-ILD患者來說，戒煙是最重要的建議，通常是在沒有臨床和放射學(xué)額外干預(yù)的情況下實現(xiàn)的[23]。然而，戒煙對患者臨床和生理的改善是延遲和不完全的[24]。Portnoy等人的一項長期隨訪研究顯示，雖然75%的SRILD患者存活超過7年，但只有28%的患者臨床癥狀和10.5%的患者生理癥狀得到改善[25]。對于肺部惡化或病情缺乏改善的患者，特別是臨床表現(xiàn)是非典型的患者，應(yīng)考慮外科肺活檢明確診斷。只有少量病例報告顯示硫唑嘌呤對治療難治性病例有效[26]。盡管長期使用皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑治療可能會導(dǎo)致一些患者的臨床和生理參數(shù)惡化，也應(yīng)該進(jìn)行性嘗試性用藥。

一般來說，DIP患者預(yù)后良好，特別是在病程早期實現(xiàn)戒煙[23]。在缺乏可靠數(shù)據(jù)的支持下，現(xiàn)有研究的結(jié)果表明，DIP患者10年生存率接近90%[13]。然而，DIP患者比RB-ILD患者更容易進(jìn)展為呼吸衰竭[25]。DIP患者的CT成像長期隨訪顯示出蜂窩和網(wǎng)狀改變，戒煙可使約20%至50%的患者臨床癥狀改善[25]。雖關(guān)于類固醇療效的數(shù)據(jù)很少，但先前研究的數(shù)據(jù)表明，使用糖皮質(zhì)激素治療的患者中，60%的患者有臨床癥狀改善，27%的患者在此治療后病情惡化[26]。全身使用皮質(zhì)類固醇已被證明是有益的，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能有益于持續(xù)性疾病患者[27]。雖然有復(fù)發(fā)的報道，但如果臨床適用，進(jìn)展性疾病可以考慮肺移植。

對于PLCH患者來說，戒煙可以穩(wěn)定肺功能，并可能改善生理和影像學(xué)異常。對于難治性或進(jìn)展性PLCH患者，根據(jù)兒科人群數(shù)據(jù)，克拉屈濱(cladiribine)和長春堿是已被提出有一些療效證據(jù)的藥物[28]?？死鼮I是一種嘌呤類似物，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮細(xì)胞抑制和免疫抑制作用[29]。PLCH患者的HRCT囊性變化不應(yīng)再被視為末期或不可逆的改變。在臨床上有病例顯示使用克拉屈濱治療后，其臨床癥狀、功能和影像學(xué)方面都得到了改善。最意外的發(fā)現(xiàn)是有患者的厚壁囊腫的數(shù)量和大小都減少了。因此，在那些疾病進(jìn)展且肺功能顯著受損的患者中，克拉屈濱已被提議作為進(jìn)展性、難治性結(jié)節(jié)性囊腫疾病的搶救療法，然而，目前沒有針對晚期囊性PLCH患者的治療選擇[30]。Grobost等人報道了關(guān)于一系列使用克拉屈濱治療的進(jìn)展性PLCH患者，其呼吸困難得以改善和FEV1升高[31]。晚期病人應(yīng)考慮肺移植，即使有20%的復(fù)發(fā)率，PLCH患者在肺移植后的10年生存率也接近50%。總的來說，PLCH預(yù)后良好。如果患者在早期停止吸煙，肺部變化可能發(fā)生逆轉(zhuǎn)[32]。然而，晚期75%有癥狀的患者出現(xiàn)肺動脈高壓，應(yīng)接受肺動脈高壓篩查[33]。糖皮質(zhì)激素是重度PLCH患者的一種選擇治療方式，如果病情繼續(xù)惡化，可以使用免疫抑制劑。早期的病例報告描述了克拉屈濱治療的效果積極。

對于SRIF患者來說，由于缺乏可靠數(shù)據(jù)的支持,戒煙似乎是對其主要治療建議。但是就像對RB-ILD/ DIP重癥患者治療的原則上一樣，皮質(zhì)類固醇藥物雖然沒有研究能證明免疫抑制劑或抗纖維化藥物對患者預(yù)后有明顯影響，但是嘗試性用藥還是十分有價值的[34]。

綜上所述， 吸煙會導(dǎo)致氣道和肺實質(zhì)的多種變化。除了導(dǎo)致肺氣腫的肺泡壁的破壞外，煙草煙霧也是疾病眾所周知的觸發(fā)因素，會導(dǎo)致肺部不同程度的間質(zhì)變化，受影響的患者群體會以不同的方式表現(xiàn)出來。隨著我們對 SR-ILD 認(rèn)識不斷發(fā)展，吸煙目前被認(rèn)為是由以RB-ILD、DIP、PLCH、SRIF 組成的疾病譜的主要致病因素，所有的SR-ILD患者都應(yīng)建議戒煙，避免吸煙和戒煙對其預(yù)防和治療十分關(guān)鍵，然而我們需要進(jìn)一步認(rèn)識這類疾病與吸煙相互作用的基因因素，以更好的預(yù)防疾病發(fā)生與治療疾病。