陳 龍， 代杰文， 沈國芳,2

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔顱頜面科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，國家口腔疾病臨床研究中心，上海 200011；2.上海健康醫(yī)學(xué)院，上海 201318）

人的軟骨主要分為原發(fā)性軟骨和繼發(fā)性軟骨。原發(fā)性軟骨隨個體發(fā)育而形成，主要由遺傳因素調(diào)控，包括長骨軟骨、肋軟骨等；繼發(fā)性軟骨有延遲的發(fā)育時間，細(xì)胞來源于已形成骨的骨膜，沒有二級骨化中心等特點[1]，例如下頜骨髁突軟骨等。 軟骨結(jié)構(gòu)分為3 層：表層為靜止層，包含成纖維細(xì)胞、成軟骨前體細(xì)胞；中間層為增殖層，由增殖期軟骨細(xì)胞組成；最下方為肥大軟骨細(xì)胞層，體積增大的軟骨細(xì)胞聚集于該層。 軟骨在頜面部與口頜系統(tǒng)發(fā)育、功能、美觀等息息相關(guān)[2]。 本文聚焦于肥大軟骨細(xì)胞層在頜面部發(fā)育中，就軟骨細(xì)胞肥大的調(diào)控因素和其作用機制，以及其異常導(dǎo)致的疾病作一綜述。

1 軟骨細(xì)胞肥大調(diào)控因素

正常狀態(tài)下軟骨的發(fā)育成熟，需經(jīng)歷軟骨細(xì)胞肥大階段。 這一過程受到多種因素調(diào)控。

1.1 激素

激素可影響軟骨細(xì)胞肥大。 糖皮質(zhì)激素可以抑制靜止區(qū)細(xì)胞活化為增殖軟骨細(xì)胞, 并且抑制肥大軟骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致軟骨發(fā)育遲緩[3]。 生長激素可加速生長遲緩大鼠的軟骨細(xì)胞生長、增殖和肥大[4]。

1.2 表觀遺傳

組蛋白去乙酰化酶4 （histone deacetylase 4，HDAC4）與Runx2 基因相互作用來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞肥大和軟骨內(nèi)骨形成[5]。 在生長板軟骨中，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HDAC）與HDAC4 聯(lián)合抑制Runx2 活性和肥大，缺乏該酶的軟骨細(xì)胞會加速肥大[6]。

1.3 信號通路

1.3.1 磷酸化磷酯酰肌醇3 激酶-絲/蘇氨酸激酶(phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase,PI3K/Akt)信號通路 Matsuzaki 等[7]證實了PI3K-Akt 信號通路下游的叉頭轉(zhuǎn)錄因子（fork head box class O，F(xiàn)OXO） 家族與軟骨細(xì)胞的自噬和軟骨形成所必需的蛋白聚糖息息相關(guān)。

1.3.2 Wnt 信號通路 在軟骨內(nèi)，Wnt 通路對軟骨細(xì)胞增殖、肥大、基質(zhì)形成、骨化都有著直接和間接的影響。其主要通過協(xié)調(diào)軟骨細(xì)胞發(fā)育過程中Sox9 和Runx2基因的表達變化來調(diào)控軟骨細(xì)胞的增殖和肥大狀態(tài)[8]。

1.3.3 IHH 和PTHrP 信 號 通 路 IHH （Indian hedgehog）是參與軟骨內(nèi)成骨的重要因子，主要在肥大前軟骨細(xì)胞中表達， 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone related peptide，PTHrP） 及其受體是軟骨細(xì)胞增殖和肥大的重要調(diào)節(jié)因子[9]。 IHH 信號通路和PTHrP 信號通路相互影響、相互作用，共同影響軟骨細(xì)胞增殖、肥大和分化的過程。

1.3.4 IGF1 信號通路 胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1） 通過促進軟骨細(xì)胞增殖和成熟、抑制細(xì)胞凋亡，影響骨骼發(fā)育。IGF1 通過IGF1 受體 （IGF1 receptor，IGF1R） 傳遞信號，IGF1R 在生長板增殖軟骨細(xì)胞和前肥大軟骨細(xì)胞中表達。Wang 等[10]證實了在IGF1 敲除小鼠模型中，終末肥大軟骨細(xì)胞的體積減少了30%。

1.4 離子通道

軟骨細(xì)胞表面有多種離子通道在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝、發(fā)育中發(fā)揮重要作用。

1.4.1 瞬時受體電位通道 瞬時受體電位通道（transient receptor potential channels，TRPC） 是維持骨鈣信號和鈣代謝動態(tài)平衡的通道。 Wei 等[11]發(fā)現(xiàn)上調(diào)TRPV5 可能通過Ca2+內(nèi)流介導(dǎo)激活Ca2+鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent kinaseⅡ，CaMKⅡ） 磷酸化， 從而激活MAPK 和Akt/mTOR 信號通路在軟骨細(xì)胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

1.4.2 體積調(diào)控陰離子通道 體積調(diào)控陰離子通道（volume-regulated anion channel，VRAC）具有細(xì)胞腫脹激活性和陰離子通透性， 與維持細(xì)胞體積穩(wěn)定、細(xì)胞力傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖與凋亡等活動有密切關(guān)系[12]。VRAC 主要通過影響調(diào)節(jié)性體積減小進而調(diào)控細(xì)胞體積的變化。

1.5 其他因素

軟骨細(xì)胞肥大還與細(xì)胞器有關(guān)。 同增殖層相比，肥大層部分細(xì)胞器體積增加了126%，說明細(xì)胞器合成也可促進軟骨細(xì)胞體積的增大[13]。 糖代謝異常也能影響軟骨細(xì)胞肥大進程，軟骨細(xì)胞中總細(xì)胞聚糖量的改變與軟骨細(xì)胞的肥大密切相關(guān)[14]。

2 軟骨細(xì)胞肥大異常導(dǎo)致的疾病

軟骨細(xì)胞肥大階段受到干擾會導(dǎo)致正常的軟骨組織無法形成，導(dǎo)致病變。

骨關(guān)節(jié)炎進程中，軟骨細(xì)胞加速肥大，凋亡增多，細(xì)胞外基質(zhì)降解，分泌一些細(xì)胞因子，募集血管，激活破骨細(xì)胞，造成關(guān)節(jié)軟骨的破壞，還能加速關(guān)節(jié)軟骨骨化[15]。 童年慢性腎病患者軟骨發(fā)育成熟受到干擾，導(dǎo)致骨軟骨發(fā)育異常，只有30%的患者能長到正常成年人身高[4]。 糖尿病可延遲軟骨細(xì)胞成熟和肥大，導(dǎo)致骨軟骨發(fā)育遲緩[16]。

3 軟骨細(xì)胞肥大調(diào)控對頜骨發(fā)育影響

面部形態(tài)的發(fā)育取決于骨、軟骨、牙齒的精確定位。 除了顱頂骨，顱頜面部的骨均為軟骨內(nèi)成骨，都需經(jīng)歷軟骨細(xì)胞肥大過程。 軟骨細(xì)胞肥大對頜面部軟骨的發(fā)育、軟骨內(nèi)成骨的進程，乃至后續(xù)頜骨的發(fā)育，都有著重要的影響。 該進程異常會導(dǎo)致一系列的顱頜面部疾病。

當(dāng)發(fā)育過程中部分的軟骨細(xì)胞肥大受到抑制，就可能發(fā)生鈣化和繼發(fā)性骨重塑，導(dǎo)致下頜骨發(fā)育不足、下頜后縮，也可能增生為骨軟骨瘤[17]，還會引起一些頜面部畸形，如Meckel 軟骨的發(fā)育異常，其也是第一、二鰓弓綜合征可能的病因之一[18]。 另外蛋白質(zhì)攝入不足也而會影響肥大軟骨細(xì)胞的數(shù)量和體積，進而導(dǎo)致頜骨高度發(fā)育不足、面部畸形[19]。

軟骨細(xì)胞肥大過度可能會導(dǎo)致肥大細(xì)胞層增厚、髁突增生，也可能會導(dǎo)致炎癥因子異常分泌增多，促進軟骨降解，加速骨化，導(dǎo)致髁突骨關(guān)節(jié)炎。異常的增殖肥大和分化可能會造成軟骨發(fā)育不全，還會繼發(fā)嚴(yán)重顱頜面發(fā)育畸形，在神經(jīng)嵴細(xì)胞開始特異性缺失Memo1 基因的表達， 會使之后肥大的軟骨細(xì)胞區(qū)增加，同時血管浸潤和礦化減少，導(dǎo)致嚴(yán)重的顱底畸形[20]。由此可見，軟骨細(xì)胞肥大進程穩(wěn)定對顱頜面部的正常發(fā)育至關(guān)重要。

綜上所述，迄今在信號通路、表觀遺傳等方面，關(guān)于調(diào)控軟骨細(xì)胞肥大進程的研究， 已有許多進展。 然而，在離子通道、細(xì)胞器等方面對調(diào)控軟骨細(xì)胞肥大的研究卻極少涉及，而這些因素很有可能在軟骨細(xì)胞肥大過程中發(fā)揮重要作用。 在顱頜面外科領(lǐng)域，骨軟骨發(fā)育異常導(dǎo)致的頜面部畸形是很重要的一部分疾病，研究也多聚焦于治療方面，缺少針對病因的系統(tǒng)性研究，對基礎(chǔ)發(fā)育過程中的軟骨發(fā)育異常更是關(guān)注不足。 在今后的研究中，如何利用現(xiàn)有的研究方式來擴大對軟骨細(xì)胞肥大進程的研究，以及如何將現(xiàn)有的大規(guī)模研究內(nèi)容同今后的研究方向很好地進行整合是至關(guān)重要的，對于軟骨發(fā)育異常疾病的防治也有著重大的意義。