吳冰綜述 劉小熊,夏豪審校

心肌肥厚(cardiac hypertrophy)是指各種因素作用下出現(xiàn)的心臟質(zhì)量和體積的增加，包括心肌細(xì)胞的肥大、心肌間質(zhì)細(xì)胞增生及心肌細(xì)胞外基質(zhì)改變等變化。心肌肥厚是預(yù)測(cè)心臟疾病進(jìn)展和不良預(yù)后的主要因素，它通常與缺血性心臟病、心臟瓣膜疾病、高血壓和心力衰竭等疾病有關(guān)[1]。心肌肥厚有2種類型：生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。病理性心肌肥厚會(huì)導(dǎo)致不良的心血管事件，包括心力衰竭、惡性心律失常和猝死等[2]。隨著人民生活水平提高及人口老齡化程度增加，心肌肥厚及心力衰竭發(fā)病率和患病率明顯增高。然而，目前心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上對(duì)心肌肥厚及心力衰竭的治療效果并不理想。因此，探索心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)尤為重要。本文通過收集整理近年來心肌肥厚相關(guān)研究文獻(xiàn)，重點(diǎn)對(duì)病理性心肌肥厚分子機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，為病理性心肌肥厚的干預(yù)和治療提供理論依據(jù)。

1 心肌肥厚概述

成年后大多數(shù)心肌細(xì)胞是終末分化的，在生理?xiàng)l件下不會(huì)增殖。然而，在心臟瓣膜病、心肌病、缺血性心臟病、高血壓等病理過程中，心肌組織對(duì)心臟負(fù)荷的增加做出代償反應(yīng)，使心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成增加，體積增大，心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化及細(xì)胞間質(zhì)增加，從而導(dǎo)致心肌肥厚[3-4]。容量負(fù)荷過重時(shí)，肌小節(jié)串聯(lián)復(fù)制排列使心肌細(xì)胞的長(zhǎng)度增加，表現(xiàn)為離心性肥厚；壓力負(fù)荷過重時(shí)，肌小節(jié)并行復(fù)制排列使心肌細(xì)胞直徑增加，表現(xiàn)為向心性肥厚[5-6]。當(dāng)心肌肥厚與正常的心臟功能如體育鍛煉或者妊娠相關(guān)時(shí)，被稱為生理性心肌肥厚，由于毛細(xì)血管網(wǎng)的相應(yīng)擴(kuò)張，擴(kuò)大的心肌細(xì)胞得到了充分的營養(yǎng)，心臟的結(jié)構(gòu)或功能不會(huì)發(fā)生異常。當(dāng)心肌肥厚與心臟功能障礙如大量神經(jīng)體液介質(zhì)的產(chǎn)生、血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷、損傷和心肌細(xì)胞的喪失相關(guān)時(shí)，心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)超過了毛細(xì)血管充分供應(yīng)營養(yǎng)和氧氣的能力導(dǎo)致的心肌肥厚，被稱為病理性心肌肥厚。病理性心肌肥厚使心肌收縮力下降,順應(yīng)性降低,氧耗量增加,最終導(dǎo)致心力衰竭、惡性心律失常和心源性猝死[7-8]。Framingham心臟研究和其他人群研究的數(shù)據(jù)表明，病理性心肌肥厚會(huì)增加室性早搏、非持續(xù)性室速的發(fā)生率，并相應(yīng)增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。俄勒岡州意外猝死研究(Oregon SUDS)證實(shí)，病理性心肌肥厚是心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立因素[9]。也有研究表明，發(fā)展中國家因病理性心肌肥厚所致心力衰竭死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的25%[7]。

2 病理性心肌肥厚分子機(jī)制

機(jī)械壓力超負(fù)荷和神經(jīng)體液增多等刺激通過多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)，包括基因表達(dá)、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞代謝，導(dǎo)致毛細(xì)血管稀薄、代謝紊亂、鈣處理改變、炎性反應(yīng)、細(xì)胞衰老、細(xì)胞死亡和纖維化等一系列復(fù)雜的病理生理變化，進(jìn)而引起病理性心肌肥厚。因此，信號(hào)通路的調(diào)控對(duì)病理性心肌肥厚的防治至關(guān)重要。

2.1 蛋白激酶通路

2.1.1 環(huán)鳥苷酸(cGMP)/蛋白激酶G(PKG)：cGMP/ PKG信號(hào)通路是抗心肌肥厚的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。cGMP是鳥苷酸環(huán)化酶受體和心房利尿肽(ANP)、B型利尿肽(BNP)及一氧化氮(NO)受體的第二信使。cGMP參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡等生理過程，心肌細(xì)胞中cGMP信號(hào)的主要下游靶點(diǎn)是cGMP依賴性蛋白激酶I(PKG-I)。cGMP/PKG信號(hào)通路的激活可抑制心肌肥厚。有研究表明，壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中，STAT3基因敲除可抑制cGMP/PKG信號(hào)通路激活，從而加重心肌肥厚[10]。也有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可通過部分恢復(fù)PKG信號(hào)通路從而抑制壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚[11]。越來越多的藥物通過提高cGMP水平，并激活PKG通路起到減輕心肌肥厚和心力衰竭的作用。

2.1.2 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT：PI3K信號(hào)傳導(dǎo)的主要靶點(diǎn)是AKT，也被稱為蛋白酶B(PKB)。PI3K是誘導(dǎo)心肌肥大、間質(zhì)纖維化和心臟功能障礙的關(guān)鍵酶。PI3K/AKTs信號(hào)誘導(dǎo)的心肌肥厚是由2個(gè)直接靶蛋白介導(dǎo)的，即哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)。AKT可直接磷酸化GSK-3β，GSK-3β又磷酸化NFAT，從而促進(jìn)NFAT蛋白的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)錄失活。AKT的另一個(gè)下游靶點(diǎn)是mTOR。激活的AKT通過翻譯和磷酸化機(jī)制激活mTOR，導(dǎo)致新陳代謝的改變和細(xì)胞生長(zhǎng)的增加[12]。有研究表明，青大顆粒通過PI3K/AKT信號(hào)通路可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚[13]。PI3K/AKT信號(hào)通路作為防治心肌肥厚的潛在靶點(diǎn)，可能為臨床研究新藥提供有價(jià)值的理論依據(jù)。

2.1.3 Janus家族的酪氨酸激酶(JAK)/轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)者和激活者(STAT)：JAK/STAT信號(hào)通路在心肌肥厚過程中起著重要作用[14]。JAK /STAT可傳遞白介素-6(IL-6)、心肌營養(yǎng)素1(CT-1)和白血病抑制因子(LIF)信號(hào)，促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)展。哺乳動(dòng)物的JAK家族由4個(gè)成員組成，其中Tyk2、JAK1和JAK2在心肌細(xì)胞中表達(dá)。激活的JAKs會(huì)將細(xì)胞膜上的STATs蛋白磷酸化，被激活的STAT二聚體聚集在細(xì)胞核中，以激活其目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[15]。JAK/STAT與心肌肥厚和心肌重塑、缺血預(yù)處理和缺血/再灌注引起的心臟功能障礙有關(guān)。通過JAK2抑制劑阻斷JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)已被證明可以改善心臟舒張末期壓力、收縮性和順應(yīng)性，但可能會(huì)增加心肌細(xì)胞凋亡[16]，目前對(duì)JAK2抑制劑是否促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡仍有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步探討。

2.1.4 蛋白激酶C(PKC)：PKC是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，由于受體依賴的磷脂酶C的激活和膜磷酸肌醇的水解而被激活。PKC是調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和肥大的關(guān)鍵酶，在心臟的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。目前已知的10個(gè)PKC家族成員被分為3類：經(jīng)典PKCs、新型PKCs和非典型PKCs。PKC的活性取決于其在細(xì)胞內(nèi)的定位、表達(dá)和磷酸化水平。心肌細(xì)胞的牽拉可激活PKC-ε，PKC-ε的激活可能是導(dǎo)致心室肥大的重要因素，它對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有積極作用[17]。PKC-β被證明在心肌肥大中發(fā)揮了重要作用[18]。PKC-α的激活或PKC-α表達(dá)的增加與肥大、擴(kuò)張型心肌病、缺血性損傷或有絲分裂原刺激有關(guān)。近期研究表明，經(jīng)典PKCs(cPKCs)激活可能具有抗心肌肥大作用，而新型PKCs(nPKCs)激活具有促心肌肥厚的作用，預(yù)示著不同的PKCs亞型可能在心肌肥厚調(diào)控中具有相反的作用[19]。各種PKC亞型在心肌肥厚中的具體作用需要進(jìn)一步探索，這也將為防治心肌肥厚提供重要依據(jù)。

2.2 與Ca2+相關(guān)途徑 生理性和病理性心臟肥大都與心肌細(xì)胞的Ca2+水平升高有關(guān)。Ca2+調(diào)節(jié)各種Ca2+依賴性信號(hào)通路的活動(dòng)，包括CaN-NFAT信號(hào)通路和鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信號(hào)通路。

2.2.1 CaN-NFAT：CaN-NFAT通路是研究最早的信號(hào)通路之一。機(jī)械壓力和神經(jīng)體液介質(zhì)，如兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)與G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放并激活CaN-NFAT信號(hào)通路。CaN是一種由Ca2+激活的絲氨酸—蘇氨酸蛋白磷酸酶，它能使胞質(zhì)中的NFAT去磷酸化，誘導(dǎo)其核轉(zhuǎn)位和參與心肌肥大的基因表達(dá)。在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性肥大心臟中，CaN-NFAT通路被激活，但在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后的生理性肥大心臟中CaN-NFAT通路卻沒有被激活[6]，這表明CaN-NFAT通路可能只與病理性心肌肥厚相關(guān)。研究表明，TRPC也參與了CaN/NFAT信號(hào)通路的激活，抑制TRPC的基因表達(dá)可以減弱心臟肥大。近期有研究表明，鹽酸水蘇堿可通過抑制CaN-NFAT通路從而減輕去氧腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚[20]。然而，對(duì)于通過干擾CaN-NFAT信號(hào)通路來治療病理性心肌肥厚是否是一種理想的治療策略還需要進(jìn)一步探討。

2.2.2 CaMKⅡ：CaMKⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物、ROS和由cAMP直接激活的交換蛋白(EPAC)調(diào)節(jié)。CaMKⅡ?qū)⑸窠?jīng)體液激動(dòng)劑的刺激與肥大基因表達(dá)聯(lián)系起來。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的激活增加了Ang-Ⅱ的水平，并通過激活CaMKⅡ信號(hào)直接誘發(fā)心臟肥大。CaMKⅡ的激活導(dǎo)致心臟肥大，而抑制CaMKⅡ則可改善心肌肥大，并改善心力衰竭[21]。心臟特異性CaMKⅡ基因過表達(dá)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，與誘導(dǎo)胎兒基因表達(dá)有關(guān)。CaMKⅡ有4種異構(gòu)體(α、β、γ和δ)。CaMKⅡδ是心肌中的主要異構(gòu)體，其亞型CaMKⅡδB對(duì)誘導(dǎo)新生鼠心室肌細(xì)胞的肥大和ANF表達(dá)最為有效[22]。有研究表明，在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)早期，核周圍CaMKⅡδC的激活促進(jìn)了肌細(xì)胞Ca2+瞬時(shí)和核轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的適應(yīng)性增加，然而核Ca2+-CaMKⅡδC軸的慢性進(jìn)展導(dǎo)致偏心性心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生。CaMKⅡδ敲除的小鼠對(duì)壓力過載的反應(yīng)顯示出不太明顯的心臟肥大，同時(shí)收縮功能障礙得到改善，存活率更高[23]。近期有研究表明，蛋白聚糖可抑制CaMKⅡ的激活，從而抑制壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚[24]。CaMKⅡ可以作為治療心肌肥厚的潛在靶點(diǎn)。

2.3 過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARs) PPARs是一組核受體蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、發(fā)育及碳水化合物、脂肪代謝中發(fā)揮重要作用。PPARs有3種異構(gòu)體，即PPARα、PPARβ和PPARγ/δ。PPARα和PPARγ配體都具有多效性，可以抑制病理性心肌肥厚[25]。PPAR激動(dòng)劑可通過減少脂肪毒性和膠原積累、抑制各種炎性細(xì)胞因子和拮抗各種氧化還原調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子來改善心肌肥厚的程度[26]。有研究表明，葛根素通過激活PPARγ通路抑制壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的發(fā)生[27]。這些藥物可以降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；然而，它們長(zhǎng)期保護(hù)心臟的臨床效果還有待探討。

2.4 有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK) MAPK級(jí)聯(lián)是高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，它將各種細(xì)胞外信號(hào)與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)包括細(xì)胞分化、運(yùn)動(dòng)、分裂和死亡等聯(lián)系起來。它們使底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，并調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。MAPK信號(hào)傳導(dǎo)有3個(gè)主要分支，即p38 MAPK、c-Jun N端激酶(JNKs)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERKs)。p38 MAPK和JNKs對(duì)誘導(dǎo)心肌肥厚反應(yīng)包括特定基因表達(dá)和增加蛋白質(zhì)合成有重要意義，而ERKs與生長(zhǎng)相關(guān)反應(yīng)有關(guān)[28]。JNK的活性在壓力超負(fù)荷時(shí)上調(diào)，而p38的活性在容量超負(fù)荷時(shí)被明顯誘導(dǎo)[29]。壓力超負(fù)荷或GPCR激動(dòng)劑會(huì)使小G蛋白如Ras、Raf激活，從而進(jìn)一步激活MAPK信號(hào)通路。JNK可通過抑制CaN-NFAT信號(hào)傳導(dǎo)抑制心臟肥大[30]。有研究表明，前列腺素E1通過抑制MAPK通路激活而抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚[31]。以上研究表明，MAPK是調(diào)控心肌肥厚的關(guān)鍵通路，作為防治心肌肥厚的潛在治療靶點(diǎn)，為研發(fā)新的藥物提供理論依據(jù)。

2.5 Wnt途徑 Wnts是高度保守的、由350～400個(gè)氨基酸組成的分泌型糖蛋白。Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控胚胎心臟發(fā)育的信號(hào)通路之一，Wnt信號(hào)的激活可導(dǎo)致心臟和血管的異常[32]。Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可分為經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。前者主要是通過Wnt/β連環(huán)蛋白(β-catenin)通路進(jìn)行信號(hào)傳遞，各種原因?qū)е陆?jīng)典Wnt信號(hào)通路激活會(huì)促進(jìn)β-catenin聚集并與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而促進(jìn)肥厚基因表達(dá)，導(dǎo)致心肌肥厚；后者主要通過Wnt/ Ca2+和Wnt/JNK通路進(jìn)行信號(hào)傳遞。如G蛋白介導(dǎo)卷曲蛋白家族激活Wnt/Ca2+信號(hào)通路，促進(jìn)Ca2+釋放，進(jìn)而激活CaMKⅡ、蛋白激酶和CaN，導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。Wnts作為干預(yù)心肌肥厚的潛在靶點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。

2.6 自噬 自噬是機(jī)體降解有毒物質(zhì)、損傷的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等來維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程。自噬可以分為宏觀自噬、微觀自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬。自噬被饑餓、缺血再灌注、感染、ROS和缺氧等激活。越來越多的證據(jù)表明，自噬在心臟肥大中起作用。多個(gè)與肥大有關(guān)的信號(hào)通路也廣泛地參與自噬調(diào)節(jié)[33]。PI3K/AKT途徑通過下游蛋白mTOR和GSK3β參與心臟肥大，兩者都能調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬[34]。Ca2+/鈣蛋白信號(hào)通路已被證明能以AMPK依賴的方式抑制自噬并促進(jìn)心臟肥大[35]。研究發(fā)現(xiàn)，心肌肥厚早期自噬被誘導(dǎo)，而后期自噬則被過度抑制；在Atg5基因表達(dá)下調(diào)小鼠壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚實(shí)驗(yàn)中，自噬被明顯抑制，心肌肥厚較野生型小鼠明顯增強(qiáng)[36]；Beclin1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚實(shí)驗(yàn)中，自噬活性顯著增強(qiáng)，心肌肥厚和心肌纖維化程度明顯增強(qiáng)。這表明自噬對(duì)心肌肥厚的調(diào)控是雙向的，心肌肥厚是自噬水平失衡的結(jié)果，自噬的激活或抑制都可導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。自噬對(duì)心肌肥厚的影響也可能與刺激因素及損傷程度等有關(guān)。近期有研究表明，白藜蘆醇、黃連素及姜黃素等天然藥物可以通過不同通路調(diào)控自噬從而影響心肌肥厚[37]。這也可能為心肌肥厚的干預(yù)提供思路。

3 小 結(jié)

心臟為適應(yīng)各種因素刺激發(fā)生代償性改變，最終失代償導(dǎo)致病理性心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展。目前雖然在細(xì)胞分子等水平上對(duì)心肌肥厚產(chǎn)生機(jī)制取得了一定的認(rèn)識(shí)，但病理性心肌肥厚潛在機(jī)制較復(fù)雜，不是單一信號(hào)通路激活的結(jié)果，往往涉及多個(gè)信號(hào)通路同時(shí)激活、共同作用。因此，要從整體上認(rèn)識(shí)心肌肥厚信號(hào)通路，從而找到更有效的治療靶點(diǎn)。就目前的研究結(jié)果，病理性心肌肥厚及心力衰竭是多因素共同作用的結(jié)果，在治療上也需要多方位聯(lián)合用藥來控制甚至逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，從而改善癥狀和預(yù)后。