趙寶連，蕭 毅

海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院放射診斷科，上海 200003

自2005年以來(lái)肺癌一直是中國(guó)癌癥相關(guān)性死亡的首要原因，5年生存率僅為19.7%［1］。實(shí)施肺癌篩查計(jì)劃是減少肺癌相關(guān)死亡和提高生存率的主要步驟之一，使用胸部X線片（無(wú)論是否進(jìn)行痰細(xì)胞學(xué)檢查）的篩查并未顯著改善肺癌患者的預(yù)后，而使用低劑量計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）的篩查對(duì)于有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體則可以顯著降低肺癌的死亡率［2］。隨著胸部CT篩查的廣泛開展，肺結(jié)節(jié)的檢出率大大增加［3］。上海一項(xiàng)14 506人參與的胸部低劑量CT肺癌篩查項(xiàng)目［4］中，肺結(jié)節(jié)的檢出率為29.89%，篩查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)中3.48%是肺癌。肺癌篩查為肺癌患者提供早診早治機(jī)會(huì)的同時(shí)也對(duì)肺結(jié)節(jié)的管理提出了更高的要求。不同組織類型而大小相似的肺癌生長(zhǎng)速度不同，而與肺癌相關(guān)的肺結(jié)節(jié)的一個(gè)重要特征就是其生長(zhǎng)速度，生長(zhǎng)速度反映腫瘤的惡性潛能［5］，另外，表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢的肺結(jié)節(jié)的肺癌并不會(huì)顯著影響患者的生存率［6］。因此，深度挖掘肺結(jié)節(jié)影像學(xué)信息，準(zhǔn)確預(yù)判篩查和偶然檢測(cè)到的肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)變化，從而進(jìn)行精準(zhǔn)分層是臨床迫切而重大的需求。本文對(duì)近5年肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)定義、生長(zhǎng)影響因素、生長(zhǎng)評(píng)估中的圖像配準(zhǔn)、生長(zhǎng)速率評(píng)估及肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)的相關(guān)研究作一述評(píng)，旨在為將來(lái)建立和完善更具實(shí)用價(jià)值的肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型提供參考。

1 肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的定義及存在的問(wèn)題

肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)定義為在多時(shí)間點(diǎn)CT檢查圖像上肺結(jié)節(jié)直徑或體積的增加［7-8］。Fleischner協(xié)會(huì)2017指南規(guī)定兩次CT檢查圖像上結(jié)節(jié)直徑增加2 mm定義為結(jié)節(jié)的真正生長(zhǎng)［9］，肺部影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Lung Imaging Reporting and Data System，Lung-RADS）1.1版將肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)定義為兩次CT檢查圖像上結(jié)節(jié)直徑增加大于1.5 mm或者體積增加大于2 mm3［10］，英國(guó)胸科協(xié)會(huì)（British Thoracic Society，BTS）肺結(jié)節(jié)管理指南和荷蘭-比利時(shí)肺癌篩查試驗(yàn)（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）結(jié)節(jié)管理方案規(guī)定兩次CT檢查圖像上結(jié)節(jié)體積增加25%定義為結(jié)節(jié)增長(zhǎng)［11-12］。

以上的肺結(jié)節(jié)指南及管理策略均為通過(guò)測(cè)量肺結(jié)節(jié)的直徑或體積來(lái)評(píng)價(jià)肺結(jié)節(jié)大小和變化。但準(zhǔn)確評(píng)估結(jié)節(jié)的大小和變化目前仍存在挑戰(zhàn)。有研究［13］表明，醫(yī)師對(duì)3～18 mm結(jié)節(jié)的測(cè)量組內(nèi)和組間差異明顯，依靠醫(yī)師手工測(cè)量2 cm以下結(jié)節(jié)判斷其有無(wú)生長(zhǎng)存在較大偏差。肺結(jié)節(jié)體積測(cè)量也缺乏技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，且在Lung-RADS和NELSON指南中用體積評(píng)估的結(jié)節(jié)生長(zhǎng)定義也有所不同；另外，目前對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)中實(shí)性成分的掃描間變性研究較少，這對(duì)于一些體積不變而質(zhì)量變化的實(shí)性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)定義有重要意義［14］。無(wú)論是直徑測(cè)量還是體積測(cè)量，都要求圖像具有一致性，軟件和軟件版本也需要具有一致性［15］。如果使用體積測(cè)量來(lái)確定結(jié)節(jié)有無(wú)生長(zhǎng)，非常重要的是在所有時(shí)間點(diǎn)使用相同的CT掃描設(shè)備、相同的圖像采集協(xié)議和測(cè)量軟件，以避免測(cè)量變異性［9，16］。臨床實(shí)際工作中，不同時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量存在很大偏差，不一致性是常態(tài)。

2 影響肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的因素

影響肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的因素有很多，包括結(jié)節(jié)定量特征、結(jié)節(jié)成分、形態(tài)、結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)信息及臨床病史等。多項(xiàng)研究［17-20］通過(guò)長(zhǎng)期隨訪肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)情況發(fā)現(xiàn)，與非生長(zhǎng)組結(jié)節(jié)相比，生長(zhǎng)組結(jié)節(jié)初始直徑、體積和質(zhì)量更大，尤其是大于1 cm的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑越大，累積增長(zhǎng)率越高。對(duì)于結(jié)節(jié)內(nèi)的成分是否為結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的影響因素尚存在爭(zhēng)議，Lee等［21］及Xia等［18］的研究認(rèn)為，亞實(shí)性結(jié)節(jié)中新的實(shí)性成分及實(shí)性成分的大小均與結(jié)節(jié)生長(zhǎng)相關(guān)，且實(shí)性成分的大小與腫瘤的侵襲性也相關(guān)，而Yoon等［17］的研究認(rèn)為，亞實(shí)性結(jié)節(jié)中實(shí)性成分的出現(xiàn)并不是結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素，Sato等［19］認(rèn)為，在單變量分析中部分實(shí)性結(jié)節(jié)中的實(shí)性成分是結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的一個(gè)重要影響因素，而在多變量分析中并非如此。肺結(jié)節(jié)形態(tài)也可能是其生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素之一。有學(xué)者［18］對(duì)238例患者的多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)生長(zhǎng)影響因素進(jìn)行了研究，隨訪期中位數(shù)為28.2個(gè)月，認(rèn)為肺結(jié)節(jié)的圓度可能是腫瘤細(xì)胞的不同分化和生長(zhǎng)速度造成的，該研究表明圓度高的結(jié)節(jié)比圓度低的結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的可能性更高，另外，結(jié)節(jié)邊緣的分葉征及毛刺征也是預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素；同時(shí)，該研究也發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)信息也是結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的影響因素之一，在該研究中生長(zhǎng)組和非生長(zhǎng)組之間結(jié)節(jié)周圍的胸膜牽拉及血管集束征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)周圍更容易出現(xiàn)胸膜牽拉及血管聚集。此外，多個(gè)臨床特征也是影響肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的因素，包括年齡、性別、既往腫瘤病史、吸煙史等［17-18，22-23］。因此，想要精準(zhǔn)預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)，不僅要關(guān)注結(jié)節(jié)本身的特征，還需要充分挖掘結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)信息及臨床信息。

3 肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)評(píng)估中的圖像配準(zhǔn)

多時(shí)間點(diǎn)的胸部CT圖像可能會(huì)由于掃描采集技術(shù)、患者定位和肺部充氣程度的差異而無(wú)法完全匹配，這會(huì)影響對(duì)肺結(jié)節(jié)定量參數(shù)隨時(shí)間變化的判斷。因此，圖像配準(zhǔn)成為在多時(shí)間點(diǎn)CT檢查中評(píng)估肺結(jié)節(jié)大小變化的必要前提。目前臨床上對(duì)于同一肺結(jié)節(jié)多時(shí)間點(diǎn)CT檢查的配準(zhǔn)主要是由放射科醫(yī)師手動(dòng)定位、匹配和比較，但醫(yī)師對(duì)結(jié)節(jié)的測(cè)量組內(nèi)和組間差異較大［24］。有研究［25］表明，帶有時(shí)間減影的光流法有助于改善多時(shí)間點(diǎn)CT圖像上錯(cuò)位肺體積的對(duì)齊，且有助于多時(shí)間點(diǎn)檢查的肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)評(píng)估，與人工手動(dòng)配準(zhǔn)［平均用時(shí)（1.56±0.50）min］相比，帶有時(shí)間減影的光流法［（1.15±0.50）min］可以顯著縮短評(píng)估時(shí)間，且二者一致性適中，結(jié)節(jié)尺寸越大，二者一致性越好。另有研究［26］采用人工智能自動(dòng)配準(zhǔn)多時(shí)間點(diǎn)CT掃描中的同一肺結(jié)節(jié)，通過(guò)一種基于3D孿生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新方法，該網(wǎng)絡(luò)被集成到一個(gè)兩級(jí)自動(dòng)管道中，以檢測(cè)、匹配和預(yù)測(cè)多時(shí)間點(diǎn)CT掃描的肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)匹配的準(zhǔn)確度為88.8%。因此，與人工配準(zhǔn)相比，在肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)中使用光流法或人工智能方法配準(zhǔn)多時(shí)間點(diǎn)肺結(jié)節(jié)圖像有望提高肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型的可靠性及可重復(fù)性，且可以縮短評(píng)估時(shí)間。

4 肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型

4.1 傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型

基于放射學(xué)特征的傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型在獨(dú)立隊(duì)列研究方面顯示了較高的價(jià)值，這些模型大多建立在最初的CT平掃或者低劑量CT掃描上，常用的傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型為數(shù)學(xué)模型，包括線性模型、二次模型、冪律模型和指數(shù)增長(zhǎng)模型。其中指數(shù)增長(zhǎng)模型是基于細(xì)胞以恒定速率分裂而建立的，由于癌細(xì)胞數(shù)量的增加可能會(huì)轉(zhuǎn)化為體積的增加，因此在肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)評(píng)估中，指數(shù)模型受到多項(xiàng)研究［20，27］的推崇。De Margerie-Mellon等［27］采用人工配準(zhǔn)圖像對(duì)亞實(shí)性肺腺癌結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)速率進(jìn)行了評(píng)估，該研究對(duì)結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的評(píng)估基于結(jié)節(jié)的體積和部分實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分的體積，該研究表明，相較于線性、二次或冪律模型，指數(shù)增長(zhǎng)模型更能通過(guò)肺腺癌體積倍增時(shí)間來(lái)評(píng)估結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)情況，但是該研究并未納入病理學(xué)檢查證實(shí)為良性的亞實(shí)性結(jié)節(jié)，樣本量?jī)H74例，因此該研究的生長(zhǎng)模型并不能推廣到所有的亞實(shí)性結(jié)節(jié)中。同樣，Qi等［20］采用人工配準(zhǔn)圖像對(duì)持續(xù)存在的110個(gè)純磨玻璃結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)情況進(jìn)行了回顧性研究，該研究表明在隨訪中的前35個(gè)月結(jié)節(jié)體積持續(xù)增長(zhǎng)，增長(zhǎng)率恒定，因此該研究推測(cè)純磨玻璃結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)模式符合指數(shù)增長(zhǎng)模型，但該研究沒有排除增強(qiáng)CT圖，這對(duì)于結(jié)節(jié)質(zhì)量及密度的測(cè)量可能會(huì)有影響，并且該研究中71.8%的純磨玻璃結(jié)節(jié)沒有病理學(xué)檢查結(jié)果。未來(lái)可以對(duì)不同浸潤(rùn)深度、不同病理學(xué)類型的肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間差異進(jìn)行深入研究。上述模型存在基于特定患者群體或樣本量小的問(wèn)題，模型的性能應(yīng)用于類似人群時(shí)最佳，而在不同人群中，模型的診斷性能可能并不準(zhǔn)確。

4.2 基于放射組學(xué)的肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型

放射組學(xué)是描述和量化肺結(jié)節(jié)的一種方法，其將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為高維量化特征，可提供有關(guān)結(jié)節(jié)大小、形狀和時(shí)空腫瘤異質(zhì)性的信息［28］。近年來(lái)有多個(gè)研究將放射組學(xué)方法用于不同肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)預(yù)測(cè)。Xue等［29］開發(fā)了一種將放射組學(xué)特征與臨床參數(shù)相結(jié)合的列線圖來(lái)預(yù)測(cè)超高分辨率CT上不確定的肺小結(jié)節(jié)（4～12 mm）的2年生長(zhǎng)情況，該研究利用人工配準(zhǔn)圖像納入了205個(gè)肺結(jié)節(jié)（21個(gè)良性，194個(gè)惡性），結(jié)節(jié)直徑范圍為4～12 mm，采用最小絕對(duì)收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法來(lái)選擇有意義的放射組學(xué)特征，結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)定義為結(jié)節(jié)的最大直徑增加2 mm或結(jié)節(jié)CT值增加30%，該模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.911和0.843，可以個(gè)性化地預(yù)測(cè)CT上不確定的肺小結(jié)節(jié)的2年生長(zhǎng)情況。但該研究對(duì)于結(jié)節(jié)大小的測(cè)量依舊是人工測(cè)量直徑和密度，無(wú)法避免因掃描層面和感興趣區(qū)選擇導(dǎo)致的測(cè)量誤差，且該研究開發(fā)的模型并未進(jìn)行外部驗(yàn)證，其臨床應(yīng)用的可重復(fù)性還有待考察。Tan等［30］也建立了一種基于放射組學(xué)的預(yù)測(cè)早期肺腺癌生長(zhǎng)的模型，該研究納入了402例肺腺癌患者，共407個(gè)結(jié)節(jié)，隨訪時(shí)間中位數(shù)為397 d，基于人工配準(zhǔn)圖像利用單變量及多變量分析選擇有意義的放射組學(xué)特征，采用決策樹算法建立模型，與Qiu等［31］及Xue等［29］的研究不同的是，該研究對(duì)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的評(píng)估是基于結(jié)節(jié)的體積變化，但結(jié)節(jié)體積的測(cè)量仍然是人工勾畫，模型同樣也缺乏外部驗(yàn)證?；趥鹘y(tǒng)影像組學(xué)分析適合小樣本量的建模，如果在樣本量足夠大的情況下，應(yīng)優(yōu)先構(gòu)建基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的分析模型。

4.3 基于深度學(xué)習(xí)的肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型

在計(jì)算機(jī)視覺和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，時(shí)空信息建模和未來(lái)預(yù)測(cè)問(wèn)題近年來(lái)吸引了大量關(guān)注，有多個(gè)學(xué)者嘗試將其用于腫瘤生長(zhǎng)建模。Zhang等［32］利用新型卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)訓(xùn)練肺癌入侵和擴(kuò)展預(yù)測(cè)模型，結(jié)合細(xì)胞入侵和質(zhì)量效應(yīng)過(guò)程來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)，預(yù)測(cè)腫瘤在下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的可能關(guān)聯(lián)區(qū)域；該研究利用光流法配準(zhǔn)10例患者的多時(shí)間點(diǎn)CT和正電子發(fā)射體層成像圖像，并進(jìn)行建模，該模型在預(yù)測(cè)速度和準(zhǔn)確度上都超過(guò)了基于數(shù)學(xué)模型的方法，是深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于腫瘤生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型的探索性研究。Rafael-Palou等［26］開發(fā)了一種3D孿生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型用于自動(dòng)配準(zhǔn)多時(shí)間點(diǎn)CT圖像并預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)，該模型預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的靈敏度為92%，準(zhǔn)確度為88.4%，但是模型構(gòu)建及測(cè)試集的樣本數(shù)量較少，對(duì)于結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的評(píng)估仍然是基于結(jié)節(jié)的軸向直徑。人工智能在肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)應(yīng)用中有無(wú)限潛能，已有研究［32-33］表明，腫瘤侵犯-擴(kuò)展卷積網(wǎng)絡(luò)模型和時(shí)空域-卷積長(zhǎng)短期記憶模型在預(yù)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)中的性能優(yōu)于傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型。然而，目前人工智能在肺結(jié)節(jié)的檢出、分割方面的應(yīng)用研究［34-36］較多，在肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用研究較少，已有研究的訓(xùn)練集及驗(yàn)證集樣本量均不足，目前基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型性能尚不能滿足臨床要求，同時(shí)，由于缺少多中心的數(shù)據(jù)，現(xiàn)有模型尚未進(jìn)行泛化性能的驗(yàn)證和測(cè)試。未來(lái)仍需要樣本量更大的前瞻性研究進(jìn)行探索。

綜上，肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)對(duì)于肺結(jié)節(jié)管理及風(fēng)險(xiǎn)分層有重要作用。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的研究多受訓(xùn)練數(shù)據(jù)采集技術(shù)、數(shù)據(jù)量以及數(shù)據(jù)標(biāo)注質(zhì)量的多重影響，且圖像配準(zhǔn)多采用人工配準(zhǔn)的方式，模型穩(wěn)定性和準(zhǔn)確度不高。另外大多研究沒有基于高分辨率CT圖像建模，損失了肺結(jié)節(jié)高分辨影像下的部分內(nèi)部特征信息，對(duì)結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的信息也未進(jìn)行充分挖掘。其次，較多研究沒有整合多時(shí)間點(diǎn)影像學(xué)信息、病理學(xué)信息、臨床信息等多源異構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)建模。上述問(wèn)題均限制了模型在臨床中的實(shí)用價(jià)值，未來(lái)對(duì)于肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)的研究依然存在著許多挑戰(zhàn)。