李莉，田磊，沈琳

南開大學(xué)附屬醫(yī)院（天津市第四醫(yī)院）婦產(chǎn)科，天津 300222

宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）是浸潤(rùn)性宮頸癌的癌前病變。CINⅡ/Ⅲ若不及時(shí)治療可能進(jìn)展為原位癌，甚至浸潤(rùn)癌[1-2]。約1/3高級(jí)別CIN（CINⅡ/Ⅲ）未經(jīng)治療可在10～20年內(nèi)進(jìn)展為腫瘤。美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society of Col-poscopy and Cervical Pathology，ASCCP）指南指出，CINⅡ/Ⅲ患者經(jīng)陰道鏡行宮頸錐切術(shù)可獲得較滿意的臨床效果[3]。

鄒秀丹[4]研究顯示，宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosugiral excision prcedure，LEEP）可更好地清除病變組織，術(shù)后復(fù)發(fā)率較低。王仙[5]和鄭蔓嘉[6]探討CINⅢ患者行宮頸冷刀錐切術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示，宮頸冷刀錐切術(shù)治療CINⅢ的治愈率較高、復(fù)發(fā)率較低。李小良[7]研究顯示，高級(jí)別CIN患者行冷刀錐切術(shù)與LEEP術(shù)均不影響宮頸管長(zhǎng)度的恢復(fù)。劉紅等[8]研究顯示，孕次＞2次、產(chǎn)次＞2次的CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)率更高（P＜0.05）。但近年來研究顯示，CIN患者宮頸錐切術(shù)后的復(fù)發(fā)率為14%～28%[9-10]。錐切標(biāo)本厚度≤1 cm[11]、錐切標(biāo)本寬度≤2 cm[12]是CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。CINⅡ/Ⅲ患者行高頻電波刀LEEP術(shù)后液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）持續(xù)異常，提示其病變殘留或復(fù)發(fā)率較高。萬志佳和劉文果[13]研究認(rèn)為，高級(jí)別CIN患者術(shù)后行人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）E6/E7mRNA拷貝數(shù)檢測(cè)有助于評(píng)估其術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。陳紹正[14]認(rèn)為，病灶累及多位點(diǎn)、宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)分型高等因素均是促進(jìn)CIN患者術(shù)后進(jìn)展及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?？傊?，CIN是宮頸癌的癌前病變，不管采用何種方法治療，術(shù)后均有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

目前臨床主要認(rèn)為，CIN術(shù)后復(fù)發(fā)原因包括5個(gè)方面：①患者情況，如高齡、絕經(jīng)等；②病變情況，如宮頸腺體受累[16]、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)；③手術(shù)情況，如切緣陽性、切緣細(xì)胞核變化；④行為因素，如主動(dòng)或被動(dòng)吸煙[17]；⑤生物學(xué)因素，如HPV感染（術(shù)前HPV≥500 RIUs/CO[18]）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。因此，本文就CIN錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 年齡

美國癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society，ACS）報(bào)告顯示，美國每年新發(fā)CINⅡ/Ⅲ患者高達(dá)33萬例，患者年齡多＜40歲，但CIN患者年齡越大（≥50歲），其術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高（RR=2.74，P＜0.05）[19]。Pretorius等[20]對(duì)2490例CIN術(shù)后患者隨訪26.4個(gè)月發(fā)現(xiàn)，≥30歲、20～29歲、＜20歲CIN患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為2.7%、1.7%、0.4%（P＜0.05）。表明年齡與CIN患者的術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[21]。

2 病變情況

Ge等[21]研究認(rèn)為，CIN術(shù)后切緣陽性患者的病灶殘留與病變累及宮頸管內(nèi)膜、病灶呈球根狀生長(zhǎng)、病灶發(fā)生中心性壞死等有關(guān)。Rasbridge等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CIN宮頸管腺體受累（累及宮頸腺體深度為1.24～5.22 mm）患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率較宮頸管腺體未受累患者更高，兩組患者CIN病變浸潤(rùn)宮頸腺體的程度及最大深度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Syrj?nen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CIN進(jìn)展與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，該研究對(duì)26例健康者、28例低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）患者、30例高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）患者及28例宮頸鱗狀上皮癌患者均行宮頸上皮和間質(zhì)免疫組化檢測(cè)，結(jié)果顯示，每個(gè)視野（×200）中的巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)隨疾病進(jìn)展呈升高趨勢(shì)（P＜0.05）；隨訪結(jié)果證實(shí)，由CIN（n=6）進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌（n=2）的過程中巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)增多（P＜0.05）。上述研究表明，CIN患者宮頸腺體受累情況、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)情況均是術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。

3 手術(shù)情況

CIN患者病灶較大，冷刀錐切術(shù)或LEEP術(shù)均不易清除干凈而殘留病灶組織，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，經(jīng)陰道鏡檢查不滿意的宮頸管內(nèi)病灶，行冷刀錐切術(shù)和LEEP術(shù)均易引起術(shù)后殘留并導(dǎo)致復(fù)發(fā)。Gilles等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CIN伴血清HIV陽性患者術(shù)后病理切緣陽性率高于血清HIV陰性患者（43%vs20%，P＜0.05）；中位隨訪19個(gè)月發(fā)現(xiàn)，CIN伴高危HPV感染、多次經(jīng)陰道分娩、錐切范圍（錐切寬度＜1.77 cm、錐切深度＜2.24 cm）均是高級(jí)別CIN（n=113）患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。該研究認(rèn)為，冷刀錐切術(shù)中標(biāo)本邊緣受累是病灶殘留、術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。這可能是因?yàn)槔涞跺F切術(shù)和高能量LEEP術(shù)對(duì)宮頸組織手術(shù)切緣造成了灼傷，掩蓋了手術(shù)切緣病灶，導(dǎo)致病灶隱匿和術(shù)后殘留，這也是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因之一[25]。上述結(jié)果也在CINⅡ/Ⅲ患者術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)檢查中得以證實(shí)[26]。

宮頸冷刀錐切術(shù)術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)存在CIN病變對(duì)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)無明顯影響[27]。再次宮頸錐切術(shù)可作為初次CIN手術(shù)治療失敗的主要手段，但其有效性和安全性尚未經(jīng)證實(shí)。向禮兵等[28]研究納入65例接受2次宮頸錐切術(shù)的高級(jí)別CIN患者，包括50例首次手術(shù)切緣陽性患者和15例隨訪中再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變患者，結(jié)果顯示，50例首次手術(shù)切緣陽性患者中，2例（4%）被證實(shí)為浸潤(rùn)性宮頸癌，23例（46%）被證實(shí)存在CIN病灶殘留；15例隨訪中再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變患者中，11例（73.3%）CIN病變復(fù)發(fā)；再次錐切術(shù)后58例切緣陰性，7例切緣陽性，因此該研究中5例患者因發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤(rùn)癌、2次錐切術(shù)切緣陽性或術(shù)后并發(fā)癥而補(bǔ)充行子宮切除術(shù)。該研究表明CIN復(fù)發(fā)患者可經(jīng)再次錐切手術(shù)切除殘留組織而保留生育功能，也顯示首次手術(shù)未被發(fā)現(xiàn)的浸潤(rùn)性癌是CIN患者復(fù)發(fā)的主要原因之一。

腺體受累CIN患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率更高，約為腺體非受累患者的5.5倍，對(duì)于高度懷疑宮頸管受累的CIN患者建議術(shù)中增加宮頸切除的深度。此外，部分學(xué)者對(duì)術(shù)后切緣陽性宮頸標(biāo)本的病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，切緣陽性宮頸標(biāo)本的細(xì)胞核有絲分裂與患者的術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。Maluf等[29]對(duì)CIN術(shù)后切緣陽性患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，每個(gè)視野（×100）可見細(xì)胞有絲分裂的CIN患者中超過半數(shù)存在復(fù)發(fā)。此外，Ebisch等[30]對(duì)1898例CIN術(shù)后患者持續(xù)隨訪6～18個(gè)月，隨訪率77%，該研究發(fā)現(xiàn)，25.2%重復(fù)活檢的Ⅰ級(jí)及以上病變CIN患者存在手術(shù)邊緣細(xì)胞核的異常變化。

4 行為因素

已知吸煙和被動(dòng)吸煙是肺癌等的致病因素，吸煙和被動(dòng)吸煙也是CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在CIN伴HPV持續(xù)感染的吸煙患者中，高濃度尼古丁及N-亞硝胺可聚集于宮頸黏膜上皮，抑制了宮頸局部的免疫反應(yīng)（能力）、有利于HPV病毒整合到宮頸黏膜上皮細(xì)胞DNA中，可增加CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Cremer等[31]研究發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙增加了高級(jí)別CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。性生活不潔、性生活紊亂（性伴侶數(shù)≥10個(gè)）及無隔膜避孕增加了性傳播的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致HPV感染，促進(jìn)CIN的發(fā)生發(fā)展。過早性行為（初次性生活＜17歲）可導(dǎo)致未成熟宮頸發(fā)生損傷并增加HPV感染風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期口服避孕藥（＞5年）也是CIN發(fā)生發(fā)展的高危因素。

5 生物學(xué)因素

5.1 HPV感染

研究表明，宮頸癌患者中HPV感染檢出率接近100%[32]。CIN伴HPV持續(xù)感染患者在宮頸錐切術(shù)后可存在病灶殘留或有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。CINⅢ伴HPV16感染患者錐切術(shù)后復(fù)發(fā)率約為19%，較HPV陰性患者更高；CINⅢ伴高危型HPV感染患者錐切術(shù)后復(fù)發(fā)率約為8%，較低危型患者的復(fù)發(fā)率更高；CIN患者術(shù)前HPV感染不利于患者的術(shù)后恢復(fù)，HPV≥500 RIUs/CO患者術(shù)后CIN復(fù)發(fā)率較高。表明高危型HPV感染對(duì)預(yù)測(cè)CIN患者的術(shù)后復(fù)發(fā)有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV感染可引起宿主HPV DNA基因E6、E7高表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生腫瘤蛋白[33]。腫瘤蛋白可與宿主細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白相結(jié)合，并進(jìn)行整合，從而干擾正常的細(xì)胞周期調(diào)控，抑制宿主細(xì)胞抑癌基因的表達(dá)，增加宿主細(xì)胞對(duì)其他致癌因子的敏感性。因此，HPV DNA可作為CINⅡ/Ⅲ患者錐切術(shù)后宮頸殘留病變復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，CIN累及腺體患者在錐切術(shù)后病變殘留發(fā)生率和術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，這可能是因?yàn)镃IN累及腺體患者體內(nèi)HPV負(fù)荷量較高[34]，表明HPV檢測(cè)可輔助臨床預(yù)測(cè)CIN患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 HIV感染

CIN患者預(yù)后的決定因素包括機(jī)體的免疫功能。隨著CD4淋巴細(xì)胞減少，CIN患者的復(fù)發(fā)率增高，CIN進(jìn)展患者體內(nèi)均存在CD4淋巴細(xì)胞減少。CINⅡ/Ⅲ術(shù)后患者中，每高倍鏡下CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)的患者更易復(fù)發(fā)（HR=2.9）。HIV感染患者更易發(fā)生CIN，攜帶高HIV荷載量患者的CIN累積危險(xiǎn)度增高，且CIN伴HIV感染患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與血清HIV病毒荷載量呈正相關(guān)。Massad等[35]發(fā)現(xiàn)，CIN伴HIV陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高于血清HIV陰性CIN患者（46.47%vs33.33%，HR=2.4，P＜0.05）。

6 小結(jié)與展望

為有效降低宮頸癌的發(fā)病率，積極、合理地治療CIN是關(guān)鍵。宮頸錐切術(shù)是高級(jí)別CIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但CIN患者術(shù)后有疾病持續(xù)存在或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[36-38]。目前認(rèn)為手術(shù)切緣陽性、HPV持續(xù)感染是CIN復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素，這可能會(huì)影響治療效果，增加繼發(fā)性宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。

一項(xiàng)針對(duì)高級(jí)別CIN術(shù)后患者（n=804）的長(zhǎng)期隨訪（隨訪22年，平均77.1個(gè)月）結(jié)果顯示，成功施行大環(huán)切除術(shù)、冷刀錐切術(shù)均可獲得理想的臨床效果[41]。該研究對(duì)全部隨訪患者在治療后3、6、12個(gè)月及1年之后每12個(gè)月進(jìn)行常規(guī)巴氏涂片試驗(yàn)、陰道鏡檢查和盆腔檢查，結(jié)果均顯示正常；該研究顯示，成功施行手術(shù)切除、術(shù)后宮頸內(nèi)外緣陰性，是高級(jí)別CIN術(shù)后患者獲得良好預(yù)后的重要因素，而術(shù)后進(jìn)行合理、嚴(yán)格、有力的持續(xù)隨訪可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及新發(fā)侵襲性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。表明術(shù)前綜合評(píng)估高級(jí)別CIN年輕（＜40歲）患者的預(yù)后相關(guān)因素及其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要[42-43]。臨床可依據(jù)2019年ASCCP指南，在CINⅢ+患者的當(dāng)前和5年內(nèi)癌變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估中引入“閾值”[44]，旨在提高風(fēng)險(xiǎn)篩查的準(zhǔn)確性，更好地指導(dǎo)臨床為每例高級(jí)別CIN患者確定個(gè)體化手術(shù)方案，這將有利于患者獲得更佳的預(yù)后[45-46]。

但在臨床實(shí)際工作中，各醫(yī)院及手術(shù)主刀醫(yī)師在經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)等方面均有明顯差異，因此在根據(jù)患者年齡、生育要求、病變及宮頸情況確定手術(shù)治療方案方面，未能得出一致的結(jié)論。但對(duì)于有保留子宮、生育意愿的高級(jí)別CIN年輕女性患者，均建議在保守施行宮頸錐切術(shù)后持續(xù)隨訪。此外，HPV感染與高級(jí)別CIN復(fù)發(fā)呈明顯正相關(guān)[47]，持續(xù)HPV16感染是高級(jí)別CIN患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[48]。因此，臨床對(duì)于高級(jí)別CIN術(shù)后的高危患者仍需積極治療HPV16感染以降低其術(shù)后CIN的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議在針對(duì)CIN術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者復(fù)查中，聯(lián)合采用宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、HPV基因分型及聯(lián)合陰道鏡檢查等手段，以早期識(shí)別術(shù)后CIN病變持續(xù)存在或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，便于為患者再次手術(shù)、提高治愈率、為高危人群制訂恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案提供參考依據(jù)。