高淑萍，李 剛

（1.石屏縣龍朋鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院，云南 石屏 662200；2.云南省個舊市人民醫(yī)院，云南 個舊 661000）

雄激素性脫發(fā)又稱脂溢性脫發(fā)、男性型脫發(fā)，2019年，中國醫(yī)師協(xié)會美容與整形醫(yī)師分會毛發(fā)整形美容專業(yè)委員會《中國人雄激素性脫發(fā)診療指南》統(tǒng)一命名為“雄激素性脫發(fā)”（androgenic alopecia，AGA）［1］。多數AGA患者出現(xiàn)緩慢的進行性頭發(fā)密度降低是從青春期開始，并伴有頭發(fā)直徑進行性變細以及頭皮油膩。有文獻報道［2］，在全球范圍內，高加索人AGA患病率是最高的，而我國 AGA患病率略低，男性患病率為21.3%，女性患病率為6.0%。AGA的發(fā)病機制比較復雜，由多種因素共同作用所致，包括多基因遺傳因素、雄激素代謝因素、毛囊周圍環(huán)境炎癥、精神因素、生活和飲食因素、環(huán)境因素以及年齡等多個方面。多基因遺傳是造成了AGA患者個體發(fā)病情況不同的主要因素，但是AGA發(fā)病的最終結果是毛囊微型化，主要是因為雄激素代謝因素和/或毛囊周圍環(huán)境炎癥導致［3］。AGA的病理特征性改變主要為毛囊微型化和毛囊周期改變，退行期、休止期毛囊增多，生長期毛囊減少，毛干粗細不均、毳毛的數目增加［4］。男性AGA主要表現(xiàn)為前發(fā)際線后移或頂部進行性脫發(fā)，最終發(fā)展為頭皮明顯外露，并伴有頭皮油膩。女性AGA臨床表現(xiàn)主要為頭頂彌漫性稀疏，保留前額發(fā)際線。AGA雖然對患者身體健康無明顯影響，但直接影響患者的外觀，對患者的個人形象、心理健康、工作學習及社會認同感有著極大的影響，甚至可出現(xiàn)生活質量下降，女性尤其明顯。目前對于AGA的治療，臨床上缺乏有效、安全、快速的治療方法，現(xiàn)將從系統(tǒng)性用藥、局部給藥、激光、植發(fā)、中醫(yī)中藥、給藥途徑等多種治療手段進行相關闡述。

1 系統(tǒng)性藥物治療

1.1 非那雄胺 非那雄胺是Ⅱ型5α還原酶競爭性抑制劑，抑制睪酮生成雙氫睪酮（dihy— drotestosterone，DHT），進而減少對毛囊的破壞［1］。1997年，非那雄胺被FDA批準用于治療男性AGA，推薦用法：口服1mg/d。通常而言，持續(xù)使用非那雄胺治療3月后毛發(fā)脫落減少，6～9月可見頭發(fā)逐漸生長，1年后的有效率可達65%～90%，推薦治療時間至少1年或更長，若規(guī)律服用1年療效不明顯則建議停藥［1］。非那雄胺可能有致畸的作用，加之其對雙氫睪酮生成的抑制作用，可能導致體內雌激素水平相對升高，在理論上乳腺癌的風險將會升高［5］，因此不允許使用于女性患者。此外，非那雄胺的不良反應主要是引起性欲降低、勃起功能障礙、射精功能障礙、男性乳房發(fā)育、過敏反應等。通過研制不同的劑型的非那雄胺，如溶液型、凝膠、泡沫等，可能會減輕不良反應的發(fā)生［6］。研究表明［7］，局部注射非那雄胺時，頭皮和毛囊中的藥物濃度比口服更高，能提高療效，同時還能在一定程度上降低口服帶來的不良反應。

1.2 度他雄胺 度他雄胺是Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶雙重競爭性抑制劑，可以顯著下調Claudin1和β-catenin的表達，減少雙氫睪酮生成［8］。推薦低劑量為0.5mg/d，至少使用一年。其不良反應主要有性欲下降、性欲發(fā)育不良、心境障礙、勃起功能障礙等，但低劑量使用時其不良反應少，且停藥后可恢復正常［9］。度他雄胺較非那雄胺具有更佳的療效和耐受性，不良反應相對也較少，因此，對于使用非那雄胺治療6個月臨床療效不佳時，度他雄胺是一種優(yōu)選的替代治療方案，但度他雄胺是否存在取代非那雄胺作為AGA患者的一線治療的可能，目前仍需進一步研究［10-12］。度他雄胺是否能用于女性AGA的治療有待進一步研究。

1.3 螺內酯 螺內酯為醛固酮受體拮抗劑，女性使用時一方面可抑制腎上腺分泌睪酮，另一方面對雙氫睪酮和雄激素受體的結合也有輕度抑制作用，但僅針對于部份AGA患者有效，用法：口服（40～200）mg/d，推薦治療時間至少1年［1］。其不良反應主要為高鉀血癥、月經紊亂、性欲降低、乳房脹痛、胃腸道反應、低鈉血癥、頭痛、過敏反應等。由于螺內酯有導致男性胎兒女性化的可能性，所以絕經前的女性服用螺內酯治療時建議口服避孕藥，以避免懷孕［5］。

1.4 丹參酮膠囊 丹參酮膠囊是由中藥丹參提取物所制，主要成分包括隱丹參酮以及另外9種丹參提取物成分［13］。丹參酮膠囊的主要作用包括調節(jié)性激素水平、抑菌消炎、抑制皮脂腺分泌、改善局部循環(huán)。有試驗研究發(fā)現(xiàn)［14］，口服丹參酮膠囊治療，1次1g，3次/d，能降低體內雙氫睪酮水平，改善頭皮微環(huán)境，減少油脂分泌，能有效治療AGA患者，和非那雄胺效果相當，但其具有更高的安全性，不良反應少，偶見過敏反應。目前認為丹參酮膠囊對男女AGA患者均適用，但是其遠期治療效果及確切的作用機制仍需進一步深人研究。

2 局部涂擦治療

2.1 米諾地爾 米諾地爾是哌啶-嘧啶的一種衍生物，主要作用為舒張血管，可以增強毛囊周圍的血流量，能促進毛發(fā)生長，具體作用機制尚不明確［15］。目前常見的米諾地爾劑型濃度分為2%和5%，5%濃度多用于男性AGA患者，2%濃度多用于女性AGA患者，推薦使用劑量為1ml/次，2次/d，局部涂擦于患處，一般推薦規(guī)律使用6月后觀察療效，療效好繼續(xù)維持治療，療效不佳則停用，平均見效時間為（6～9）個月，有效率可達50%～85%［1］。米諾地爾的主要不良反應為偶見刺激性皮炎、過敏、低血壓、心率及脈搏的變化。

2.2 鹽酸西替利嗪 花生四烯酸通過環(huán)氧化酶（COX）的作用可轉變?yōu)榍傲邢偎谿2和前列腺素H2，再由不同的前列腺素合成酶作用下可進一步加工生成具有生物活性的前列腺素，包括PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TxA2等。然而經研究發(fā)現(xiàn)，PGE2和PGF2α可以促進毛發(fā)的生長，而PGD2則加劇毛囊微型化的發(fā)生和抑制毛發(fā)生長［16］。鹽酸左西替利嗪能促進人乳頭細胞（hDPC）的生長、增殖，還能對PGD2-GPR44通道上相關因子COX -2、PTGDS、PGD2、PGD2R、GPR44的表達有明顯抑制作用，因此認為鹽酸左西替利嗪能治療雄激素性脫發(fā)，促進毛發(fā)生長［17］。國外的一項研究發(fā)現(xiàn)，AGA患者禿發(fā)區(qū)局部外用1%西替利嗪后毛發(fā)的總密度明顯增加，毛發(fā)直徑增粗，而毳毛的密度顯著降低［18］。Hossein Mostafa Delaram［19］等進行了1%西替利嗪和5%米諾地爾治療AGA的對照研究，研究結果顯示16周后，米諾地爾組和西替利嗪組的總毛密度均顯著增加，相對而言，米諾地爾組療效更顯著，但由于實驗研時間較短，缺乏遠期療效對比，需進一步實驗研究，沒有發(fā)現(xiàn)與西替利嗪溶液有關的重大不良反應。

多項研究表明［18-20］，西替利嗪對AGA患者有潛在的療效，其不良反應少，主要為頭痛、頭昏、嗜睡、情緒不安、口干、腹部不適等，這為治療雄激素性脫發(fā)展開了另一方面的治療思路，但具體治療劑量及遠期療效仍需要進一步研究。

3 局部注射治療

3.1 富血小板血漿 富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是使用離心的方法從全血中分離提純得到濃縮的血小板和血漿，富含多種炎性調節(jié)因子和生長因子，廣泛應用于骨科、整形外科、皮膚科、口腔科、頜面醫(yī)學和運動醫(yī)學；富血小板血漿中血小板濃度通常超過1000×109/L，其最佳工作濃度為全血中血小板計數的（4～7）倍［21-23］。多種生長因子存在于富血小板血漿中，且血小板還可以持續(xù)分泌各種生長因子長達7天，從而促進細胞的增殖分化和組織生成；同時富血小板血漿中纖維蛋白網含量豐富，纖維蛋白網的立體空間結構不僅可以為新生細胞提供立體支撐還能充當氨基酸供體［22］；因此認為富血小板血漿可以改善毛囊周圍環(huán)境的微循環(huán)和促進毛囊生長的作用。富血小板血漿治療AGA患者推薦使用方法是：在脫發(fā)區(qū)域頭皮，沿原毛發(fā)生長方向平行的手法，局部注射富血小板血漿至真皮層直達毛囊根部，每月1次，連續(xù)3次以上效果較明顯［1］。富血小板血漿可聯(lián)合點陣激光治療，效果優(yōu)于單一治療，且每次注射量為（0.05～0.15）ml/cm2，使用總量為（1.5～12）ml時，促進毛發(fā)再生療效更佳［22，24］，其主要的不良反應為局部注射所致疼痛，偶見感染、過敏、血腫。富血小板血漿聯(lián)合其他治療方法治療AGA時療效優(yōu)于單一療法，但目前尚缺乏富血小板血漿的統(tǒng)一制備和治療方案。

3.2 A型肉毒桿菌毒素 肉毒素（botulinum toxin，BTX）由有芽孢的厭氧桿菌產生的一種細菌外毒素，具有很強的神經毒性，按其血清學和抗原特性的不同分為7型，但是，A型肉毒素的毒力最強，穩(wěn)定性最好，制備方便，低溫下貯存時間長，因此是臨床常用的一類肉毒素［25-26］。A型肉毒素在多個領域均已應用，在皮膚領域主要用于除皺、咬肌肥大、多汗癥、瘢痕、帶狀皰疹性神經痛、銀屑病、家族性良性天皰瘡、雄激素性脫發(fā)等方面。使用A型肉毒素局部治療時常見的不良反應為：局部注射所致疼痛、腫脹、紅斑、短暫性感覺功能障礙等，偶有口干、發(fā)熱、惡心、嘔吐等［26］。

針對72例AGA患者的一項研究試驗，將受試者隨機分為治療組35例（局部注射肉毒素治療），對照組37例（口服非那雄胺），治療6個月后，兩組癥狀均明顯改善，對照組的有效率為86.5%，治療組的有效率為91.4%，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應［27］。該研究表明［27］：對于AGA的治療，使用A型肉毒素局部注射治療與口服非那雄胺治療相比，A型肉毒素局部注射治療方法簡單，起效更快，療效更佳，且無明顯副作用，依從性相對也較好，男女均適用。A型肉毒素治療AGA的作用機理可能是因為局部注射可以松解局部肌肉、改善頭皮微環(huán)境，并且能增加頭皮局部的氧濃度及營養(yǎng)，但具體的作用機理目前尚不完全清楚［28］，另外具體的有效治療劑量和持續(xù)治療時間尚無確定的數值，仍需進一步進行實驗研究。

4 激光治療

4.1 低能量激光 低能量激光（LLLT）一般指能量為1J/cm2～4J/cm2的激光，波長范圍一般為500nm～ 1100nm，可治療多種疾病，如促進傷口修復愈合、毛發(fā)生長和神經再生。據報道，波長范圍約650nm～900nm、功率小于5mW時的低能量激光，可穿透表皮層，促進毛發(fā)生長，其作用機制可能是改善頭皮局部血液循環(huán)、減輕毛囊炎癥、增加細胞內ATP提供營養(yǎng)、誘導產生生長因子和細胞因子促進毛發(fā)生長、以及直接刺激角質形成細胞干細胞或真皮乳頭細胞，誘導毛囊進入生長期，加快毛發(fā)生長速率作用，但其作用機制尚不完全明確［29-31］。推薦用法：每次照射（15～30）min，兩天照射1次，連續(xù)使用3個月以上才可觀察到一定療效，LLLT的不良反應主要是頭皮瘙癢、頭暈或機器重量所致的頭皮壓迫感圈，但是這些不良反應出現(xiàn)的相對較少，可以作為AGA治療的輔助手段。

4.2 點陣激光 點陣激光分為非氣化型和氣化型，其中1550nm非氣化型點陣鉺玻璃激光對AGA的治療耐受性較好，有明顯的療效，可見毛發(fā)密度明顯增加［32］。多個研究發(fā)現(xiàn)［33-34］，其作用可能是改善微循環(huán)、減輕炎癥、促進和誘發(fā)毛發(fā)再生長，同時光子作用于皮膚時可出現(xiàn)細密小孔，聯(lián)合外用藥物治療，能促進外用藥物的吸收，充分發(fā)揮藥物的作用。目前推薦2周左右進行1個回合的治療，每次（2～3）個回合，治療（4～5）次。不良反應主要包括延遲性紅斑、皮膚敏感度增強以及色素沉著，氣化型相比非氣化型不良反應增多，能量越高不良反應越多［32］。點陣激光聯(lián)合外用藥物治療，其療效優(yōu)于單一治療，是AGA的一種新治療方法，值得進一步研究。

5 毛發(fā)移植

毛發(fā)移植是將個體的某一部位毛發(fā)用外科手術的途徑移植到自體另一部位或異體部位的一種游離移植方法，雄激素性脫發(fā)是其最主要的適應癥，也可用于其他原因所致的毛發(fā)缺失或重建，如眉毛的重建與改形、睫毛的種植及加密、男性鬢角或胡須的再造等［35-36］。毛發(fā)移植手術必須滿足兩個必要條件，其一供區(qū)供給提取的毛發(fā)量充足，而且供區(qū)的毛囊被提取后對其外觀無影響，其二受區(qū)微環(huán)境的組織和血供豐富，能保障移植后毛囊的良好存活生長。根據供體的不同可分為自體毛發(fā)移植和異體毛發(fā)移植，根據毛囊獲取方式的不同，又將其分為毛囊單位頭皮條切取技術和毛囊單位抽取技術，可選擇后枕部、胡須、腋窩等部位的毛囊。對于胡須資源豐富的男性AGA患者，采用FUE技術鉆取胡須毛囊種植頭發(fā)是一種既安全又有效的治療方法［37］，既不影響美觀，同時可以減少日常生活中剃須帶來的不變。通常情況下，移植的毛發(fā)在毛發(fā)移植術后（2～4）周會發(fā)生不同程度的脫落，2個月左右脫落較明顯，術后（4～6）個月左右開始重新生長，因此，大約在術后（6～9）個月時才可看到明顯效果［1］。毛發(fā)移植術后可聯(lián)合以上治療方法，如富血小板血漿局部注射、外用米諾地爾等，改善頭皮微環(huán)境，形成互補，為促進毛發(fā)生長取得更好的療效。

6 中醫(yī)藥治療及植物提取物應用

在中醫(yī)學將AGA分為肝腎不足、濕熱浸潤、血熱（虛）風燥三大證型，部份學者提出了一些比較新穎的辨證論治方法，如：調和營衛(wèi)”“升清降濁，調理陰陽”“從“肝”論治等［38］。中醫(yī)藥治療AGA時，只要辨證施治合理，毛發(fā)脫落量會有一定的減少，能促進毛發(fā)的生長，同時對患者的頭皮油膩、脫屑等癥狀也有明顯的改善，生活質量也有一定的改善［39］。

目前發(fā)現(xiàn)苦參、銀杏、蘋果、海娜花、當歸、何首烏等植物的提取物在治療AGA方面也有很高的藥用價值［7］。目前關于植物成分也有較多的研究，因此也生產出各種各樣的生發(fā)液。例如域發(fā)頭皮營養(yǎng)敷料，主要由歐洲落葉松木、人參、鋸棕櫚、日本獐芽菜及茶葉等天然植物提取物成分為主要原料及20余種氨基酸、維生素、礦物質等營養(yǎng)素研制而成，主要作用機制為促進生長因子FGF表達和毛乳頭細胞增殖、擴張血管、增加頭皮血液循環(huán)、改善毛囊周圍環(huán)境，為毛囊生長提供營養(yǎng)支持，促進毛囊進入生長期，防止脫發(fā)進展，使用后無明顯的不良反應［34，41-42］。家庭用法為2次/d，早晚各一次，每次（10～15）噴，院內用法為聯(lián)合微針導入域發(fā)生發(fā)液，1次/1～2周，12次為一治療周期，推擠院內治療聯(lián)合家庭治療以及上述其他治療方法療效更佳。

7 給藥途徑進展

7.1 微針導入 屬于一種中胚層療法，作用機制主要是外用藥通過微針在皮膚角質層造成的大量“微孔道”滲入，以增加藥物濃度；另外，其對頭皮造成的損傷，可以刺激頭皮分泌多種生長因子，參與頭皮修復和再生的同時能改善頭皮微環(huán)境、促進毛發(fā)生長，因此認為對AGA的治療有輔助治療作用［43］。微針導入米諾地爾、富血小板血漿、生長因子、域發(fā)頭皮營養(yǎng)輔料等，效果優(yōu)于單用外用藥物。主要不良反應為微針導入部位疼痛。

7.2 毫火針 毫火針治療事的針刺以直刺為主、斜刺為輔，直刺能更好的把握火針的進針深度。豪火針治療AGA的作用機制與微針類似，主要為擴張毛細血管、改善局部微環(huán)境和微循環(huán)、加速新陳代謝的作用，促進毛發(fā)生長，誘導促進毛囊進入生長期［44-45］，但它具有的溫熱之性是微針不具備的，其溫熱之性不僅可以激發(fā)經氣，還能溫經通絡以及鼓舞氣血運行。

8 展望

AGA病程緩慢，發(fā)病機制涉及多方面，除雄激素途徑外，還有許多非雄激素介導的機制也參與了AGA的發(fā)生、發(fā)展，為治療提供更多的思考和方法?？诜悄切郯泛兔字Z地爾局部用藥是世界各國廣泛用于AGA治療的主要手段。本文對藥系統(tǒng)治療、局部治療、激光治療、毛發(fā)移植以及給藥途徑的新進展進行了綜述，同時發(fā)現(xiàn)，多重聯(lián)合治療療效優(yōu)于單一治療，減少不良反應。對于擔心系統(tǒng)性藥物治療存在較大不良反應的患者，可以優(yōu)選外用藥物聯(lián)合激光或微針、毫火針來促進藥物滲透，以及聯(lián)合富血小板注射、A型肉毒素注射等方式，進行多重聯(lián)合治療。但部份治療方法目前研究尚少，需要進一步的確定安全療效，有望成為新的一線治療方案。另外還可考慮文發(fā)、發(fā)片或假發(fā)等。