許耀麟，韓思陽，樓文暉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科，上海200433

最新的大型流行病學(xué)研究顯示，胰腺癌在中國(guó)及西方發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率和死亡人數(shù)均有所升高，5年生存率僅10%左右［1］。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)水平提高與醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，許多國(guó)家和地區(qū)逐漸進(jìn)入老齡化。在臨床實(shí)踐中，老年胰腺癌患者數(shù)和其在胰腺癌總體患者中的構(gòu)成比也在不斷增加。2021年發(fā)表于《中華流行病學(xué)雜志》的研究顯示，胰腺癌發(fā)病率及死亡率的年齡效應(yīng)總體隨年齡增長(zhǎng)而上升，在70 ～80 歲時(shí)年齡效應(yīng)最大［2］?？梢娫谖磥淼呐R床診療工作中，老年胰腺癌患者的比例將逐漸增加，這部分患者的診療應(yīng)當(dāng)獲得更多的關(guān)注。但目前對(duì)老年胰腺癌患者的診治仍存在很多問題，突出的表現(xiàn)是對(duì)老年胰腺癌患者的診治采取的消極態(tài)度，由于治療不足而影響了總體的治療效果。

1 老年胰腺癌的診治現(xiàn)狀

臨床上對(duì)于“老年”的定義目前仍存在爭(zhēng)議。老年人有其特殊的生理、心理及社會(huì)學(xué)特征。目前大部分腫瘤學(xué)研究沿用的是世界衛(wèi)生組織對(duì)于“老年”的定義，即年齡為65 歲及以上人群［3］。另一方面，不同腫瘤有其特殊的高發(fā)年齡段，如胰腺癌的高發(fā)年齡段在65 ～75 歲［2］。因此，對(duì)于老年胰腺癌患者的定義目前仍無統(tǒng)一共識(shí)，大部分研究的定義為年齡65 ～75歲及以上的胰腺癌患者。

臨床實(shí)踐中老年患者往往有較多合并癥，體力狀況較非老年患者差，加之胰腺癌預(yù)后較差，因此對(duì)老年胰腺癌患者多采取相對(duì)保守的治療手段，患者接受規(guī)范化治療的比例較低，導(dǎo)致預(yù)后較非老年胰腺癌患者差［4］。Shaib 等［5］于2018年發(fā)表的流行病學(xué)研究納入了5 975例年齡＞65 歲的胰腺癌患者，結(jié)果顯示在不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者中，接受手術(shù)的患者比例僅為40%，16%的患者沒有接受任何治療；對(duì)于66 ～74歲的患者，手術(shù)和化療是長(zhǎng)期生存的有利因素；但對(duì)于≥75 歲的患者而言，手術(shù)和化療并未明顯改善預(yù)后。另有2014年的流行病學(xué)研究納入了10 505 例＞65 歲的胰腺癌患者，其中超過半數(shù)的患者沒有接受任何治療［6］。2017年，日本發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究共納入895 例不可切除胰腺癌患者， ＞65 歲的患者中一半具有化療指征且無明顯禁忌證，但這些患者中只有不到一半接受了化療；接受對(duì)癥支持治療的患者幾乎均由患者家屬和醫(yī)師依據(jù)患者年齡做出治療方案的選擇［7］。

老年患者常有較多的合并癥，因此抗腫瘤治療面臨更大的挑戰(zhàn)?；颊邔?duì)手術(shù)、麻醉藥物、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后放化療的耐受性下降，常見的臨床特征有以下幾個(gè)方面：（1）術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況較差；（2）合并心腦血管疾病，服用抗血小板藥和抗凝藥物的比例較高；（3）術(shù)前心肺功能儲(chǔ)備較差，術(shù)后臟器功能恢復(fù)較慢，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高；（4）輔助治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。因此，老年胰腺癌患者的治療策略應(yīng)當(dāng)有別于非老年患者。

2 老年胰腺癌患者病情評(píng)估

常規(guī)診療中對(duì)老年胰腺癌患者的病情評(píng)估包括對(duì)患者胰腺病損的評(píng)估及一般情況的評(píng)估，這極大程度上決定了患者的治療策略和預(yù)后。對(duì)于一般情況的評(píng)估，除臨床中常用的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分及營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)（如白蛋白和前白蛋白等），2005年Hurria等［8］建立了一份專門用于惡性腫瘤老年患者一般情況評(píng)估的量表。內(nèi)容涵蓋了患者認(rèn)知情況、社會(huì)心理學(xué)狀況和合并癥等，但由于評(píng)估內(nèi)容繁多，目前臨床上并未大范圍推廣。

與此同時(shí)，近年來越來越多的學(xué)者開始關(guān)注患者的“生物學(xué)年齡”而非患者的實(shí)際年齡。生物學(xué)衰老是指生命過程中機(jī)體受到的不可逆性損傷，損傷來源包括但不限于腫瘤、慢性疾病或環(huán)境暴露等。生物學(xué)年齡常見的評(píng)估項(xiàng)目包括p16INK4a基因檢測(cè)、DNA 甲基化程度、端粒長(zhǎng)度、炎癥指標(biāo)和身體機(jī)能評(píng)估指數(shù)（如pace of aging）等。這些指標(biāo)可更加個(gè)體化、精細(xì)化地反映患者個(gè)體情況，對(duì)患者疾病治療的預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)作用，其檢測(cè)已在腫瘤學(xué)研究中逐漸開展，將成為未來老年胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的研究方向之一［9］。

3 老年胰腺癌患者的治療策略

3.1 可切除胰腺癌患者

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為老年胰腺癌患者可能無法耐受胰十二指腸切除術(shù)等手術(shù)范圍較大的手術(shù)。但臨床研究數(shù)據(jù)表明，在專業(yè)的綜合性胰腺外科中心，經(jīng)過完善的術(shù)前評(píng)估，胰十二指腸切除術(shù)可以在老年患者中安全地實(shí)施，其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可能略高于非老年患者，但仍在可接受范圍中［10］。因此，年齡不應(yīng)是胰腺切除手術(shù)的禁忌證。在胰腺癌圍手術(shù)期診療中，應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，調(diào)整患者圍手術(shù)期狀態(tài)，為胰腺手術(shù)創(chuàng)造較好的條件。與此同時(shí)，精細(xì)的術(shù)后管理以及對(duì)并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)和及時(shí)處理也是圍手術(shù)期工作的重中之重，不可忽視。這些治療準(zhǔn)則雖適用于所有年齡段的胰腺癌患者，但對(duì)于老年胰腺癌患者而言，完善、精細(xì)的圍手術(shù)期管理顯得尤為重要。

對(duì)于已接受腫瘤切除的老年胰腺癌患者，應(yīng)重視術(shù)后輔助治療。臨床研究證實(shí)，接受術(shù)后輔助化療可顯著改善老年胰腺癌患者的預(yù)后；與同樣接受術(shù)后輔助化療的非老年患者相比，老年胰腺癌患者的預(yù)后并無明顯劣勢(shì)［11］。Nagrial 等［11］的研究共納入439 例接受胰腺腫瘤切除的胰腺癌患者?！?0 歲的患者中，接受術(shù)后輔助化療的患者中位生存期顯著優(yōu)于未接受術(shù)后輔助化療的患者（21.8 個(gè)月vs13.1 個(gè)月）；接受術(shù)后輔助化療的患者中，＜70 歲和≥70 歲患者的中位生存期為21.8 個(gè)月和22.5 個(gè)月，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于化療方案的選擇，目前尚缺乏針對(duì)老年胰腺癌患者輔助化療方案的臨床研究，大部分證據(jù)來源于已發(fā)表臨床研究的年齡亞組分析。對(duì)已行胰腺腫瘤切除的老年胰腺癌患者，規(guī)范接受術(shù)后輔助化療以及關(guān)注化療的毒副反應(yīng)較化療方案的選擇更加重要。若患者體力狀況佳，可考慮行多藥聯(lián)合化療，如改良FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱等；若患者體力狀況一般或聯(lián)合化療毒副反應(yīng)明顯，可選擇替吉奧單藥治療［12-14］。

3.2 局部晚期及伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者

近年來，針對(duì)局部晚期或伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌綜合治療技術(shù)研發(fā)及臨床研究發(fā)展迅速，但僅有少部分研究納入老年胰腺癌患者或?qū)υ撊后w進(jìn)行單獨(dú)的療效及不良反應(yīng)分析。以下將分別從化療、放療及靶向和免疫治療展開討論。

3.2.1 化療 目前，化療仍是老年胰腺癌患者重要的治療手段。針對(duì)不可切除老年胰腺癌患者的臨床研究顯示，在患者體能狀況允許的前提下，應(yīng)當(dāng)選擇聯(lián)合化療方案（如前文提及的改良FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇等），其中位生存期為11.7～16.6 個(gè)月，治療效果與非老年患者并無差異；但老年患者的嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率高于非老年患者［7，15-16］。因此，在化療過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)更加重視老年患者化療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)進(jìn)行化療藥物劑量或方案的調(diào)整。

3.2.2 放療 與此同時(shí)，放療在老年胰腺癌綜合治療中的地位也逐漸提高。放療對(duì)癌痛的控制更佳，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但目前尚缺乏病例對(duì)照研究比較放化療與單純化療對(duì)不可切除老年胰腺癌患者的療效。放療技術(shù)選擇以立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）為主，理由是SBRT 的療程更短，無需進(jìn)行同步化療，可降低老年患者毒副反應(yīng)的發(fā)生率［17］。但由于放療靶區(qū)勾畫和劑量估算等過程對(duì)放療科臨床醫(yī)師及相關(guān)技術(shù)人員的要求較高，因此放療可在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心開展，可作為不可切除老年胰腺癌患者的備選治療方案。

3.2.3 靶向和免疫治療 另外，目前尚無針對(duì)老年胰腺癌患者免疫及靶向治療的臨床研究，缺乏可供參考的數(shù)據(jù)。因此，在臨床實(shí)踐中遵循最新版中國(guó)胰腺癌診療指南建議，在條件允許的情況下對(duì)所有年齡段的胰腺癌患者開展基因檢測(cè)，包括但不限于BRCA1／2、NTRK1／2／3、PALB2、ATM／ATR和RAS等。存在BRCA1／2 基因突變的患者首選含鉑方案，若鉑類藥物治療后無進(jìn)展生存期≥16 周，建議以?shī)W拉帕尼維持治療［18］。

4 老年胰腺癌患者的支持治療

由于胰腺特殊的解剖位置及較差的生物學(xué)行為特征，胰腺癌患者可出現(xiàn)諸如黃疸、消化道梗阻、癌痛和惡液質(zhì)等臨床表現(xiàn)。與此同時(shí)，老年患者由于器官功能儲(chǔ)備不足，在合并上述癥狀時(shí)可能出現(xiàn)更快速的病情進(jìn)展及器官功能衰竭，嚴(yán)重影響患者的后續(xù)治療及生活質(zhì)量。因此，需要及時(shí)、科學(xué)地給予老年胰腺癌患者恰當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>

胰腺頭部及鉤突解剖位置毗鄰膽總管，部分胰頭及鉤突惡性腫瘤患者病程中可出現(xiàn)梗阻性黃疸，伴有皮膚瘙癢、厭食和消化不良等癥狀，對(duì)老年患者的生活質(zhì)量、肝功能、凝血功能及營(yíng)養(yǎng)狀況等有非常嚴(yán)重的影響，需及時(shí)干預(yù)。對(duì)于有手術(shù)指征的老年患者，若合并膽管炎或黃疸癥狀明顯，可考慮進(jìn)行術(shù)前膽管引流；對(duì)于無法手術(shù)的患者，膽管引流可有效改善老年患者的黃疸和厭食等癥狀，明顯改善老年患者的生活質(zhì)量。常見的引流方式包括經(jīng)皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、內(nèi)鏡逆行膽管引流（endoscopic retrograde biliary drainage， ERBD）和內(nèi)鏡鼻膽管引流等。ERBD 支架包括塑料支架和自膨脹金屬支架（self-expandable metal stents， SEMS）等，其中SEMS 主要分為覆膜SEMS 和非覆膜SEMS。擬手術(shù)的患者可選擇ERBD置入塑料支架或行PTBD；對(duì)于不可切除的老年胰腺癌患者，SEMS 較PTBD 是更優(yōu)的選擇，患者不會(huì)因?yàn)槟懼庖鞫鹚娊赓|(zhì)紊亂，影響消化功能及營(yíng)養(yǎng)狀況。

部分老年胰腺癌患者可能以嘔吐、腹痛、腹脹和停止排便／排氣等消化道梗阻癥狀就診。老年患者基礎(chǔ)情況較差，若未得到及時(shí)有效診治，病情將迅速進(jìn)展。此時(shí)需多科室配合盡可能快速、完善地評(píng)估病情，包括患者的一般情況和病變范圍等，并綜合患者及家屬的治療意愿擬定治療方案。手術(shù)以解決梗阻癥狀為主要目的，若患者病情無法耐受手術(shù)，可考慮行內(nèi)鏡下支架置入術(shù)，以期解除消化道梗阻，盡可能使老年患者恢復(fù)進(jìn)食，改善其營(yíng)養(yǎng)狀況，提高患者生活質(zhì)量，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。

與此同時(shí)，晚期老年胰腺癌患者的疼痛也應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。老年患者由于溝通表達(dá)能力較弱、傳統(tǒng)觀念保守等問題，加之一般情況可能無法耐受大劑量的鎮(zhèn)痛藥物使用，接受規(guī)范化癌痛診療的比例較低。對(duì)于晚期胰腺癌癌痛的治療，除了常用的“癌癥三階梯止痛治療”，高強(qiáng)度聚焦超聲治療、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)阻滯、放療與鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛泵植入等新技術(shù)目前已在國(guó)內(nèi)多個(gè)醫(yī)療中心開展，且已有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持，療效確切。行之有效的疼痛治療不僅能夠改善老年患者的生活質(zhì)量，也能一定程度減輕癌癥給患者及其家庭帶來的心理負(fù)擔(dān)。

綜上所述，老年胰腺癌患者的診療在臨床工作中容易被忽視，規(guī)范治療比例較低。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者就診時(shí)的病情制訂個(gè)性化的治療策略。與此同時(shí)，對(duì)癥支持治療可顯著提升晚期老年胰腺癌患者的生活質(zhì)量，需引起臨床醫(yī)師的高度重視。