展玉濤

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 消化科（北京 100730）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是一種胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的相關癥狀和（或）并發(fā)癥的疾病[1]。該病可以出現(xiàn)多種癥狀，包括典型和非典型癥狀，典型癥狀主要為反流和燒心，非典型癥狀包括慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、慢性喉炎、胸痛、消化不良和惡心等[2-3]。大多數(shù)GERD 患者食管沒有糜爛等明顯異常，被稱為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD）[4]，過去也被稱為胃鏡陰性的GERD，少數(shù)GERD患者食管有不同程度的糜爛，被稱為糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE），即通常所說的反流性食管炎。根據(jù)目前文獻報道，GERD全球患病率為2.5%～51.2%[5]，并有升高趨勢。GERD不僅影響患者生活質(zhì)量，而且增加患者食管炎、食管狹窄、巴雷特（Barrett）食管和食管腺癌的發(fā)病風險[6]，因此，應重視GERD的診斷與治療。

1 GERD的診斷

由于GERD 臨床表現(xiàn)多種多樣，且缺乏診斷的金標準[7]，因此，GERD 的確診并不容易。在臨床上，常根據(jù)其典型癥狀進行GERD 的初步診斷，如果要準確診斷GERD，常需要結(jié)合抑酸治療效果、胃鏡以及食管反流監(jiān)測等相關檢查的客觀結(jié)果[8]。

1.1 癥狀與相關量表

GERD 的典型癥狀是反流和燒心，具有反流和燒心癥狀者可擬診GERD，但不能確診GERD。典型癥狀診斷GERD 敏感性和特異性不高，非典型癥狀和食管外癥狀診斷GERD 的敏感性和特異性更低，有文獻報道，即使有經(jīng)驗的消化科專家根據(jù)癥狀診斷GERD 的敏感性僅有70%，特異性僅有67%[9]。同樣，建立在典型癥狀基礎上的反流性疾病問卷量表以及胃食管反流病問卷量表診斷GERD 的準確性也僅有65%～70%，因此，GERD 癥狀與相關量表目前不被推薦作為獨立或準確的診斷GERD工具[10]。

1.2 胃鏡檢查

GERD 引起的食管異常主要為EE，胃鏡是臨床上診斷EE 的最常用方法，目前我國多用洛杉磯（Los An?geles，LA）分級標準對EE進行分級：A級：食管黏膜有1處或多處長度＜5 mm的黏膜破損；B級：至少1處長度＞5 mm 的黏膜破損，但無融合；C 級：至少有1 處兩條黏膜破損融合，但未超過食管環(huán)周的75%；D 級：黏膜破損融合，達到或超過75%的食管環(huán)周范圍[11]。2018年《GERD的現(xiàn)代診斷：里昂共識》認為，重度EE即LA-C或D 級是GERD 的確診證據(jù)，而輕度EE 尤其是LA-A級是非特異性的。有研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀對照組中有5%～7.5%的胃鏡檢查為LA-A 級[9]，因此，有人認為LA-B級及以上嚴重的EE才是GERD的有力證據(jù)[12]。羅馬IV 共識建議在胃鏡檢查期間進行食管活檢以排除嗜酸性食管炎，并認為食管活檢在鑒別NERD 與反流高敏感以及功能性燒心等方面具有重要價值[13]。此外，對于有報警癥狀（如吞咽困難、消化道出血以及體重減輕等）的患者也應及時進行胃鏡檢查以排除上消化道腫瘤等。

1.3 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）試驗

PPI 試驗簡便易行，是臨床診斷GERD 的常用方法。但PPI 試驗診斷GERD 的敏感性和特異性不高，一項薈萃分析顯示，PPI試驗診斷GERD的敏感性和特異性分別為71%和54%，因此，目前認為，PPI 試驗不是GERD的確診方法[14]。關于PPI試驗中選擇何種PPI，目前GERD相關指南沒有明確的推薦意見。關于PPI試驗的療程，早期研究認為，PPI 應用1～2 周，每天應用其常規(guī)劑量的兩倍，2 周的PPI治療診斷GERD 的敏感性較低，僅為54%[15]，因此，最近世界胃腸病組織制定的相關指南推薦：PPI治療時間延長為8周[16]。

1.4 食管反流監(jiān)測

食管反流監(jiān)測可檢測食管腔內(nèi)有無胃內(nèi)容物反流，能提供GERD 的確鑿證據(jù)，尤其是對胃鏡檢查正常、有非典型癥狀和/或考慮抗反流外科手術治療的患者[9]。食管24 h pH監(jiān)測能檢測食管酸反流，主要指標是食管酸暴露時間，對于食管酸反流間隔時間長的患者，其診斷率低，無線食管pH 監(jiān)測將記錄時間延長至48或96 h，可提高食管酸反流的診斷率，但無線食管pH監(jiān)測價格昂貴，其使用受到了限制。食管pH+阻抗監(jiān)測既能檢測酸反流和非酸反流，又能區(qū)分反流內(nèi)容物性質(zhì)（液體、氣體或混合反流），還能明確流動方向，因此，2018 里昂共識認為食管pH+阻抗監(jiān)測是診斷GERD 的金標準，但是，該方法也有不足之處，而且結(jié)果分析費時費力，目前其應用尚不廣泛[9]。因此，建議對于未用PPI的患者可進行單純pH監(jiān)測，如果單純pH監(jiān)測不能明確GERD者可考慮進行阻抗監(jiān)測，對PPI治療效果不佳的患者，也可考慮進行阻抗監(jiān)測以助于明確GERD診斷和分析療效不佳的原因。

2 治療

治療GERD的最終目標是消除癥狀和治愈食管炎癥，并預防癥狀和食管炎癥復發(fā)，提高生活質(zhì)量[17]。治療GERD的措施包括生活方式改變、藥物治療、內(nèi)鏡治療和外科手術治療。

2.1 改變生活方式

不良生活方式被認為是GERD發(fā)生的危險因素[18]，因此，改變不良生活方式被認為是治療GERD 的一線方法。改變生活方式主要包括以下三方面：①避免食用可能導致或加重反流的食物：包括咖啡、酒、巧克力以及高脂肪食物等；②避免食用引起燒心的食物：如柑橘、碳酸飲料及辛辣食物等；③采取治療性措施行為：包括減肥、戒煙、抬高床頭、避免晚餐過晚以及餐后臥位等[12]。目前認為，減肥是治療肥胖GERD的有效措施[19]，但減肥需要達到一定程度，肥胖GERD 患者體重下降10%能使反流癥狀顯著改善[20]。

2.2 藥物治療

2.2.1 抑酸藥物 胃酸是GERD 相關癥狀和食管黏膜損傷的關鍵因素，因此，抑酸是治療GERD患者的主要措施[21]。①PPI：通過與H+-K+-ATP 酶結(jié)合抑制胃壁細胞胃酸的分泌，其抑酸作用明顯強于H2受體拮抗劑（H2RAs），因此，PPI已成為治療GERD的一線藥物[22-23]。療程為8～12 周的PPI 治療EE 的治愈率為80%～90%，但此方法用于NERD 患者治療時其有效率為20%～30%[24]。不論是按需治療還是持續(xù)維持治療，PPI在預防GERD 癥狀復發(fā)和食管損傷方面都優(yōu)于H2RAs、促胃腸動力藥物以及安慰劑。隨著PPI 的廣泛應用，其副作用也引起了人們的關注。有研究報道，應用PPI 可以增加多種不良事件的發(fā)生風險，包括低鎂血癥、腸道感染、缺血性心臟病、腎損傷、肺炎、癡呆和營養(yǎng)不良等，但這些研究大多是觀察性、回顧性的，其風險比通常在1～2之間，沒有很強的相關性。因此，最近有研究認為，可以排除PPI增加心血管疾病、社區(qū)獲得性肺炎、全因死亡率、癡呆癥和骨折的風險[25]。②鉀競爭性抑酸劑（potassium competitive acid blockers，P-CABs）：以劑量依賴方式與K+競爭可逆性地抑制質(zhì)子泵從而抑制胃壁細胞胃酸分泌，這類藥物包括維拉帕贊、利那帕贊、伏諾哌嗪及替戈拉贊等。初步研究表明，至少在亞洲人群中P-CABs 具有與PPI 相似的療效，在重度EE患者中，P-CABs的療效可能優(yōu)于PPI[26]，并且可能對PPI治療無效的難治性GERD患者有效[27]。一般認為，P-CABs 是安全的，目前沒有發(fā)現(xiàn)意外安全問題[28]。

2.2.2 黏膜保護劑 EE存在食管黏膜損傷，理論上，黏膜保護劑有助于GERD 患者食管黏膜損傷的修復。體外實驗發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽能覆蓋食管黏膜表面約1h，體內(nèi)試驗證實，海藻酸鹽的這種保護作用平均為10 min。一項前瞻性隨機臨床研究比較了黏膜保護劑（硫酸軟骨素，EsoxxTM）聯(lián)合PPI 與安慰劑聯(lián)合PPI治療GERD的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素聯(lián)合PPI治療14 d在緩解GERD癥狀和改善患者生活質(zhì)量方面都優(yōu)于安慰劑聯(lián)合PPI治療[29]。

2.2.3 抑制反流藥物 一過性或短暫性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESRs）是GERD 最重要的病理機制，理論上，抑制食管下括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）的松弛是GERD治療的重要靶點。巴氯芬（一種γ-氨基丁酸B型受體激動劑）已被確定為抑制LES松弛的藥物，一項薈萃分析結(jié)果表明，巴氯芬能減少TLESRs的次數(shù)及持續(xù)時間，但是，由于其神經(jīng)系統(tǒng)副作用，患者耐受性差，其臨床應用受到限制。但進一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其類似藥物如阿巴克羅芬（arbaclofen）沒有相應的治療效果。

2.2.4 促胃腸動力藥物 目前認為，促胃腸動力藥物治療GERD的機制包括促進食管蠕動，加速食管酸清除；增加LES基礎壓力；促進胃排空。但僅用促動力藥物治療GERD其療效有限。①甲氧氯普胺：是一種多巴胺抑制劑，但沒有高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)支持應用甲氧氯普胺單一治療或輔助治療GERD 有效，而且該藥物還具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（震顫、帕金森病、抑郁癥、遲發(fā)性運動障礙），因此，有文獻不建議應用它治療GERD；②乙酰硫酰胺：是一種選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它能夠增加LES 壓力及食管遠端收縮積分，顯著改善上消化道癥狀以及食管原發(fā)性蠕動等；③普卡必利：是一種增加腸動力的選擇性的5-HT4 受體激動劑，主要用于治療癌癥患者的慢性便秘，一些研究表明該藥能減少食道酸暴露時間并加速胃排空，對GERD 有一定治療作用，并且該藥物可增強食管動力無效收縮患者的原發(fā)性蠕動；④Pumosertag（DDP733）：是一種增加胃腸動力的5-羥色胺3 受體激動劑。它能增加實驗動物模型中的LES基礎壓力，顯著降低反流事件發(fā)生率，增加健康受試者遠端食管收縮的平均振幅[17]。

2.3 內(nèi)鏡下射頻消融術

內(nèi)鏡下射頻消融術能增加LES 厚度，減少TLESR和食管酸暴露[30]。目前研究認為，內(nèi)鏡下射頻消融術治療GERD 安全性高、耐受性好、療效持續(xù)時間長，其適應癥主要為具有典型GERD癥狀并對PPI治療有效、擔心有副作用不愿長期應用PPI且不愿進行相關外科手術治療或有手術禁忌癥的患者，但食管裂孔疝大于2 cm或膈肌裂孔大于2 cm的患者不適合進行內(nèi)鏡下射頻消融術。內(nèi)鏡下射頻消融術可以重復，不妨礙應用其他治療措施，包括增添PPI、進一步內(nèi)鏡治療或抗反流手術等[31]。此外，射頻消融術還能降低食管對胃酸的敏感性，因此，它可能對反流高敏感性和功能性燒心患者治療有效[32]。

2.4 抗反流黏膜切除術

抗反流黏膜切除術（anti-reflux mucosectomy，ARMS）是治療胃食管反流病的一種相對較新的內(nèi)鏡治療方法，該方法是通過內(nèi)鏡下食管胃交界處黏膜切除，導致疤痕形成，從而引起賁門狹窄，因此，達到抗反流治療GERD的目的[33]，最近有一項薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARMS 與內(nèi)鏡下射頻消融術治療GERD 都是安全有效的，但內(nèi)鏡下射頻消融術穿孔等風險更低[34]。此外，研究證實，ARMS治療難治性GERD是有效的[35]。

2.5 胃底折疊術

目前認為，胃底折疊術是最好的抗反流手術方式。美國胃腸內(nèi)鏡外科學會關于GERD外科治療指南認為[36]，對慢性或難治性GERD成年患者建議胃底折疊術治療而不是繼續(xù)內(nèi)科治療，對于是選擇機器人還是腹腔鏡由醫(yī)生和患者共同決定，既可進行部分胃底折疊術也可進行完全胃底折疊術，可進行胃短血管分割也可不進行，但上述推薦意見的證據(jù)等級較低。研究表明，胃底折疊術也是治療咽喉反流的有效方法，對藥物治療效果不佳的咽喉反流患者，可以考慮應用胃底折疊術進行治療[37]。對于食管收縮功能缺乏GERD 患者，胃底折疊術治療會取得像食管收縮功能正常的GERD患者同樣的療效[38]。

2.6 其他方法

2.6.1 LES 電刺激 通過腹腔鏡在胃食管連接處肌肉中植入電刺激裝置，通過電刺激增加食管下段括約肌壓力[39]，抑制反流，從而治療GERD。它是一種治療GERD安全、有效的方法[40]。一項多中心研究顯示，這種方法能顯著改善GERD患者的食管酸暴露和健康相關生活質(zhì)量。

2.6.2 磁環(huán)括約肌增強術 該術通過腹腔鏡將磁珠環(huán)置于胃食管交界處，以增強抗反流屏障，它是一種患者不希望應用抑酸藥物治療GERD的微創(chuàng)外科手術[41]。一項前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用磁環(huán)括約肌增強術治療中、重度反酸的GERD 患者6 個月，有89%（42/47）患者反流癥狀改善[42]。

3 小結(jié)

GERD 是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其診治非常重要。診斷方面，癥狀及其相關診斷量表診斷GERD的準確性不高；胃鏡檢查能明確是否有反流性食管炎及其嚴重程度，并能明確是否有其它上消化道器質(zhì)性疾??；PPI 是臨床上診斷GERD 的常用方法，但其敏感性低；食管反流監(jiān)測是診斷GERD 的可靠方法。治療方面，改變不良生活方式是治療GERD的一線方法；抑酸是治療GERD的主要措施，PPI是治療GERD的一線藥物；內(nèi)鏡下射頻消融術與ARMS 治療GERD 均安全有效；對慢性或難治性GERD 成年患者可考慮胃底折疊術治療；其他治療方法還包括LES 電刺激及磁環(huán)括約肌增強術等。

（利益沖突：無）