薛恩復(fù) 趙凱亮 王衛(wèi)星 石喬

1武漢大學(xué)人民醫(yī)院普外科，武漢 430060；2武漢大學(xué)人民醫(yī)院胰腺外科，武漢 430060

【提要】 糖類抗原19-9(CA19-9)是目前診斷胰腺癌和監(jiān)測胰腺癌復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后的最佳腫瘤標(biāo)志物。近年來在胰腺炎和糖尿病發(fā)生發(fā)展及胰腺炎向胰腺癌轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究中，CA19-9也逐漸受到關(guān)注。本文就CA19-9在AP、CP和糖尿病中的表達(dá)及作用做一綜述。

糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)又稱為碳水化合物抗原19-9或唾液酸化Lewis A抗原(sLea)，是監(jiān)測胰腺癌糖基化異常和診斷胰腺癌最常用、最佳的標(biāo)志物，同時對膽管癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、胃癌和結(jié)直腸癌等腫瘤疾病的診斷和預(yù)后判斷也有一定的參考價值[1-5]。近年來，CA19-9在AP、CP和糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到關(guān)注，本文就其在AP、CP和糖尿病中的表達(dá)及作用做一綜述。

一、CA19-9的合成和生物學(xué)特性及在胰腺中的表達(dá)

CA19-9是Lewis 血型抗原家族的成員，序列為Neu5Acα2-3Galβ1-3(Fucα1-4)GlcNAcβ1-R[6]。研究報道，90%～95%的人群是Lewis陽性個體，機(jī)體部分器官、組織表達(dá)或分泌CA19-9[7]。生理條件下，CA19-9通常由胰腺導(dǎo)管和膽管細(xì)胞以及胃、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜和唾液上皮細(xì)胞合成，并在血清中以黏蛋白的形式少量存在[8]。

人體中CA19-9的合成過程較為復(fù)雜且需多種糖基化酶的參與，概括起來分為3步：(1)CA19-9生物前體在β1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(β1,3-galactosyltransferases, B3GALTs)的作用下將半乳糖轉(zhuǎn)移到1型前體鏈；(2)在α2,3唾液酸轉(zhuǎn)移酶(α2,3 sialyltransferases, S3TOs)作用下催化N-乙酰葡糖胺(N-aetylglucosamine, GLcNAc)的2,3鍵添加唾液酸殘基；(3)經(jīng)巖藻糖轉(zhuǎn)移酶(α1,3/4 fucosyltransferase, FUT3)的催化在GLcNAc活性部分的1,4殘基處添加巖藻糖[9]。在胰腺癌中，黏蛋白1(mucin 1, MUC1)、MUC16和MUC5AC是CA19-9的運(yùn)載體；也有研究報道膽汁球狀膜(bile globular membrane, BGM)、載脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)和分化簇44(cluster of differentiation-44, CD44)可能是CA19-9的潛在運(yùn)載體[10-13]。

通常情況下，正常人血清CA19-9水平低于 37 U/ml，當(dāng)攝入大量紅茶時可能引起CA19-9的水平輕度升高[14]。病理情況下，CA19-9升高可發(fā)生在多種疾病，包括消化道腫瘤、胰腺炎、糖尿病、膽管阻塞、膽管炎、異位胰腺、子宮內(nèi)膜異位癥、間質(zhì)性肺疾病、囊性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎積水、結(jié)腸憩室炎、支氣管擴(kuò)張癥和肺纖維化等[9,15-21]，在各類良性疾病中CA19-9表現(xiàn)為輕度升高，而在腫瘤疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中CA19-9的水平顯著升高。CA19-9目前主要作為胰腺癌診斷、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物[9,22]。

在正常人體胰腺組織中，CA19-9少量表達(dá)于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞和中央腺泡細(xì)胞，其在腺泡細(xì)胞和胰島細(xì)胞不表達(dá)，在十二指腸乳頭周圍的表達(dá)呈弱陽性[23-24]。但有報道1例克羅恩病和神經(jīng)性厭食癥患者腺泡細(xì)胞長期持續(xù)異常表達(dá)CA19-9[25]。CP患者胰腺組織CA19-9的表達(dá)主要集中在導(dǎo)管上皮細(xì)胞、導(dǎo)管內(nèi)液、胰腺間質(zhì)及假性囊腫的囊液中[23]。最近，Engle等[26]將人類B3GALTs和FUT3轉(zhuǎn)入小鼠基因，發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺導(dǎo)管及部分胰島表達(dá)CA19-9。目前，CA19-9在AP患者胰腺組織中的表達(dá)尚未見報道。

二、CA19-9與AP

AP是一種消化系統(tǒng)的急性炎癥性疾病，膽管結(jié)石和飲酒是誘發(fā)AP的最主要原因[27]。有研究分析173例AP患者的血清CA19-9水平，結(jié)果顯示，92.1%的膽源性AP患者血清CA19-9水平顯著升高，而高脂血癥、酒精和藥物等原因引起的AP僅有6.8%的患者血清CA19-9水平升高[28]。Marrelli等[29]對128例梗阻性黃疸患者血清CA19-9檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，61%的良性患者存在血清CA19-9水平升高，但在膽道引流術(shù)后血清CA19-9水平下降。在各種病因?qū)е碌腁P中，膽源性AP患者血清CA19-9升高最常見[30]。關(guān)于AP引起血清CA19-9升高的相關(guān)機(jī)制尚不完全明確，其可能的機(jī)制包括：(1)膽源性AP時，膽管內(nèi)壓力升高刺激膽管細(xì)胞分泌CA19-9增加；(2)AP時炎癥刺激胰腺導(dǎo)管及膽管上皮細(xì)胞增殖，產(chǎn)生的CA19-9增加；(3)結(jié)石堵塞膽管和胰腺導(dǎo)管致CA19-9積聚在管腔內(nèi)，使CA19-9入血增加及分解代謝減少[31]。

有研究指出CA19-9顯著提高C5a、IL-8和趨化肽對中性粒細(xì)胞的趨化活性[32]。同時，CA19-9促進(jìn)中性粒細(xì)胞CD15s的表達(dá)，CD15s是內(nèi)皮細(xì)胞黏附的配體，因此CA19-9可能促進(jìn)血液中性粒細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而促進(jìn)炎癥的進(jìn)展[32]。AP中胰腺組織CA19-9的表達(dá)引起表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)信號過度激活，而EGFR受體信號的激活是胰腺炎發(fā)生和進(jìn)展的重要因素[26]。在表達(dá)人源CA19-9的小鼠模型中使用CA19-9抗體能有效減輕胰腺免疫細(xì)胞浸潤、導(dǎo)管組織纖維化，降低血淀粉酶和脂肪酶，并減少EGFR過度活化。如單獨使用EGFR抑制劑厄洛替尼治療AP，盡管能降低血清淀粉酶和脂肪酶，但可引起體重減輕等嚴(yán)重的并發(fā)癥，這表明CA19-9抗體的治療效果優(yōu)于單用EGFR抑制劑[26]。因此，CA19-9抗體治療是一種具有潛力的AP治療新方法。

三、CA19-9與CP

CP是一類由遺傳、環(huán)境或其他危險因素導(dǎo)致的纖維炎性綜合征，其可引起胰腺的廣泛纖維化。臨床上CP早期主要表現(xiàn)為AP的反復(fù)發(fā)作，后期表現(xiàn)為疼痛、硬化癥、糖尿病和脂肪瀉[33-34]。CP的急性期以中性粒細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞浸潤為主，當(dāng)轉(zhuǎn)入慢性期后，主要為M2巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤[35]。在CP中，膽汁淤積與CP患者的CA19-9升高顯著相關(guān)[36]。Su等[37]對3 125例胰腺癌和2 061例CP患者的薈萃分析結(jié)果表明，血清CA19-9鑒別胰腺癌和CP的靈敏度和特異度均為81%，受試者工作特征曲線下面積為0.88，因此，血清CA19-9是鑒別CP和胰腺癌的重要生物學(xué)標(biāo)志物。

AP的反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致CP的發(fā)生，目前認(rèn)為CP是胰腺癌的重要危險因素，而CA19-9在促進(jìn)CP向胰腺癌發(fā)展的過程中起重要作用[38]。在合成人源CA19-9的小鼠胰腺炎模型中，CA19-9與纖維蛋白-3(fibulin-3)水平呈顯著正相關(guān)[26]。fibulin-3是一種分泌型細(xì)胞外間質(zhì)蛋白，也是一種可溶性Notch信號激活劑，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，Notch信號的激活可以抵抗細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞侵襲性[39-40]。在胰腺炎中，fibulin-3與CA19-9連接形成復(fù)合體，其為EGFR的配體，從而激活下游RAS-RAF-MEK-ERK信號軸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，使促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，這些細(xì)胞因子招募的免疫細(xì)胞是胰腺炎及胰腺腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動力[41]。此外，CA19-9能與CD44v共價結(jié)合，CD44v通過LAT1-胰島素軸調(diào)控胰島素的合成和分泌[42-43]。因此，CA19-9的表達(dá)在加快胰腺炎進(jìn)程和促進(jìn)CP向胰腺腫瘤發(fā)展方面均起到了重要作用。

目前，CA19-9單克隆抗體5B1(MVT-1075/MVT-5873)治療CA19-9陽性的復(fù)發(fā)或難治性胰腺癌正處于1期臨床試驗階段(NCT03118349)，該臨床研究的實施有助于指導(dǎo)將CA19-9抗體聯(lián)合化療，從而提高胰腺癌的治療效果。另外，基于CA19-9對fibulin-3的作用和激活EGFR的特性，CA19-9抗體療法有望成為降低CP患者罹患胰腺癌風(fēng)險的新方法。

四、CA19-9與糖尿病

2型糖尿病是糖尿病中最多見的類型。外周胰島素敏感性降低和胰島β細(xì)胞功能性不足是2型糖尿病的主要原因[44]。有研究證實2型糖尿病患者血清CA19-9水平顯著高于健康人群，但2型糖尿病患者血清CA19-9的升高是可逆的，在血糖得到良好控制后血清CA19-9水平會降低；在診斷2型糖尿病的各類指標(biāo)中，空腹血糖、糖化血紅蛋白和糖化白蛋白升高與血清CA19-9升高存在顯著相關(guān)性[45-48]。關(guān)于2型糖尿病患者血清CA19-9升高的機(jī)制存在多種解釋。2型糖尿病和糖耐量受損的患者血清CA19-9水平與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，可能的機(jī)制是胰島素分泌減少影響B(tài)3GALTs的表達(dá)，從而導(dǎo)致CA19-9的合成增加[47,49]；2型糖尿病患者的血清CA19-9與C反應(yīng)蛋白也存在顯著相關(guān)性，C反應(yīng)蛋白是一種急性期炎癥的標(biāo)志物，這提示CA19-9的升高可能與糖尿病的炎癥反應(yīng)有關(guān)[16]；而Murai等[48]研究認(rèn)為，2型糖尿病患者血清CA19-9水平與CA19-9半衰期的延長有關(guān)。CA19-9是反映2型糖尿病引起胰腺組織損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，其與胰腺內(nèi)、外分泌腺功能不足密切相關(guān)[49-52]。有研究對糖尿病并發(fā)癥和CA19-9的水平進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)有糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病神經(jīng)病變的患者血清CA19-9水平顯著升高，這表明血清CA19-9的高水平可能提示糖尿病患者存在微血管并發(fā)癥[53]。因此，血清CA19-9將可能成為糖尿病患者的隨訪指標(biāo)。

約80%的胰腺癌患者合并糖尿病或糖耐量受損，部分胰腺癌患者以新發(fā)糖尿病為首發(fā)癥狀[54]。有研究將血清CA19-9 75 U/ml作為篩查糖尿病患者發(fā)生早期胰腺癌的臨界值，其靈敏度和特異度分別為69.5%和98.2%[55]，但該研究樣本量較少且患者均來自日本居民，該臨界值是否適合人群的廣泛篩查仍有爭議。Skrha等[54]在第80屆美國糖尿病學(xué)會科學(xué)會議發(fā)表的研究成果顯示，使用血清CA19-9水平聯(lián)合miR-200、葡萄糖依賴的胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)篩查糖尿病患者是否患有早期胰腺癌可使診斷的靈敏度和陰性預(yù)測值增加至100%。因此，血清CA19-9可能是監(jiān)測糖尿病患者新發(fā)胰腺癌的有效生物標(biāo)志物。

1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，該疾病的特點是胰島素絕對缺乏和高血糖[56]。Yu等[50]對866例2型糖尿病患者和71例1型糖尿病患者進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者的CA19-9水平高于2型糖尿病患者，其可能的原因為 CA19-9水平的升高與胰島細(xì)胞功能喪失程度有關(guān)。由于1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，患者存在胰島β細(xì)胞絕對缺乏，而2型糖尿病通常是功能性胰島β細(xì)胞不足，因此大多數(shù)1型糖尿病患者胰島分泌功能的受損程度高于2型糖尿病患者[50]。3c型糖尿病又稱胰源性糖尿病，是由胰腺外分泌疾病引起的一類糖尿病，最常見的病因包括胰腺導(dǎo)管腺癌、AP、CP、血色素沉著病及囊性纖維化等[57-58]。胰腺癌并發(fā)3c糖尿病原因除與腫瘤直接侵襲胰腺實質(zhì)有關(guān)，還與腫瘤細(xì)胞分泌物引起的副腫瘤反應(yīng)有關(guān)[59]。胰腺癌含有分泌腎上腺素和CA19-9的外泌體，通過胞吞作用進(jìn)入胰島細(xì)胞并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和阻斷未折疊蛋白反應(yīng)，從而抑制胰島素分泌，這可能是胰腺癌引起3c型糖尿病的機(jī)制之一[60]。目前針對CA19-9在1型和3c型糖尿病中的作用機(jī)制研究較少。根據(jù)CA19-9在胰腺炎、胰腺癌和2型糖尿病中的作用，可以推測其可能是1型和3c型糖尿病進(jìn)展的因素。

綜上所述，CA19-9參與了胰腺炎的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰腺炎向胰腺癌轉(zhuǎn)化及影響胰島的分泌功能。盡管CA19-9在AP和CP中的作用機(jī)制尚不完全清楚，但CA19-9抗體在對胰腺炎的治療及降低胰腺炎患者罹患胰腺癌風(fēng)險等方面有著廣闊的應(yīng)用前景。糖尿病患者血清CA19-9水平升高，其可能與糖尿病患者血糖控制情況相關(guān)，也部分反映了胰腺內(nèi)、外分泌功能受損情況。糖尿病患者血清CA19-9水平顯著升高可能提示患者發(fā)生早期胰腺癌的風(fēng)險，這也為早期胰腺癌篩查提供了新的思路。

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