李欣欣，沈欽龍，朱永芝

(鄭州市第六人民醫(yī)院/河南省傳染病醫(yī)院 a.醫(yī)務(wù)科；b.內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是臨床常見的一種以高血糖為特征的終身性代謝性疾病，與遺傳因素、人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)不合理以及缺乏運(yùn)動等多種因素有關(guān)，其發(fā)生率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)增高趨勢，患者長期血糖增高，會損傷機(jī)體大血管和微血管，并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼底以及足部等，嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量和生命健康[1]。二甲雙胍是臨床常用的一種口服降糖藥，可抑制肝內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和肝糖原的分解，并提高肝對胰島素的敏感性，但部分患者單獨(dú)使用后降糖效果并不理想[2]，因此常采用聯(lián)合給予胰島素類藥物以提高控制患者血糖的效果[3]。瑞格列奈是非磺酰脲類胰島素促分泌劑，降糖作用十分迅速，主要降低餐后血糖，一般適用于飲食控制、減輕體質(zhì)量或運(yùn)動鍛煉不能有效血糖指標(biāo)的T2DM患者[4]。本研究探討瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療對單用二甲雙胍血糖水平控制不佳的T2DM患者的臨床效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取2020年1月至2021年12月收治于鄭州市第六人民醫(yī)院的血糖控制不佳的68例T2DM患者作為研究對象，根據(jù)治療方式分為觀察組(35例)和對照組(33例)。觀察組男21例，女14例；年齡41～70(55.91±7.27)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)22.24～30.73(25.59±2.60)kg·m-2；病程1～12(6.23±2.41)a。對照組男19例，女14例；年齡42～67(56.82±7.35)歲，BMI 22.38～31.60(26.15±2.26)kg·m-2；病程1～11(6.27±2.45)a。兩組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且在研究前均單獨(dú)口服二甲雙胍治療2個月以上，但血糖控制不佳；臨床一般資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性腫瘤、其他類型糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能損傷以及血液系統(tǒng)疾病，合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，對研究所使用藥物存在禁忌證，合并精神異?；蛘J(rèn)知障礙等無法有效配合研究的疾病。

1.3 治療方法兩組患者均接受控制體質(zhì)量的健康指導(dǎo)，包括飲食調(diào)整和運(yùn)動鍛煉等，并繼續(xù)二甲雙胍口服治療。對照組接受甘精胰島素治療(通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190041)，皮下注射，初始劑量為0.2 U·kg-1，睡前使用1次，每2周根據(jù)血糖情況，調(diào)整胰島素劑量。觀察組接受甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103637)，甘精胰島素用法同對照組，瑞格列奈片餐前15 min口服，初始計(jì)量為每次0.5 mg，每日3次，每2周根據(jù)血糖情況調(diào)整瑞格列奈片劑量，單次最大劑量為4 mg。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)血糖指標(biāo)。于治療前和治療12周時，檢測空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood-glucose，2 h PG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平。(2)胰島β細(xì)胞功能。于治療前和治療12周時，檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)和C肽水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostatic model assessment of β-cell function，HOMA-β)。(3)不良反應(yīng)情況。記錄治療期間發(fā)生消化道癥狀、低血糖以及皮膚過敏的例數(shù)，分別計(jì)算發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)治療前，兩組患者FBG、2 h PG、MAGE和HbA1c等血糖指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周時，兩組患者FBG、2 h PG、MAGE和HbA1c均較治療前降低，并且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血糖指標(biāo)比較

2.2 胰島β細(xì)胞功能治療前，兩組患者空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周時，兩組患者HOMA-IR較治療前降低，而空腹C肽和HOMA-β均較治療前升高，并且觀察組上述胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的變化幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者胰島β細(xì)胞功能比較

2.3 不良反應(yīng)觀察組患者治療期間消化道癥狀、低血糖和皮膚過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討論

T2DM一般呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，如血糖控制不佳，會導(dǎo)致各種急慢性并發(fā)癥，例如酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、大血管病變、微血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變以及心肌病變等，造成許多重要組織器官損傷，并具有較高的致殘和致死率，對患者的危害十分嚴(yán)重[6]。T2DM患者除采取低糖飲食、控制熱量攝入、體育鍛煉、定期監(jiān)測血糖等，一般還需要給予藥物治療，以保持血糖平穩(wěn)，有效預(yù)防和延緩并發(fā)癥的發(fā)生[7]。二甲雙胍是臨床一線降糖藥物，應(yīng)用十分廣泛，主要通過抑制肝臟葡萄糖的生成和輸出，并改善脂肪組織、骨骼肌等外周組織對胰島素的敏感性，提高對葡萄糖的攝入和利用，達(dá)到控制血糖的效果，同時二甲雙胍還可以改善血脂譜，增加纖溶系統(tǒng)活性，對于飲食控制無效、肥胖型T2DM的降糖作用較為顯著[8]。但是很多患者單純口服二甲雙胍仍無法將血糖控制到理想目標(biāo)，因此需要采取聯(lián)合用藥治療方案[9]。甘精胰島素屬于長效胰島素類似物，通過在皮下的中和反應(yīng)，析出細(xì)微沉積物，最大程度地模擬人體的生理胰島素分泌模式，調(diào)節(jié)患者糖代謝過程，有效促進(jìn)周圍組織對葡萄糖的利用率，加快葡萄糖的酵解和空氣氧化，并推動糖原的生成和儲存，進(jìn)而起到降糖功效，是臨床應(yīng)用較多的一種補(bǔ)充降糖的治療方法[10]。瑞格列奈是一種口服短效降糖藥物，與胰島β細(xì)胞膜上的不同受體結(jié)合，關(guān)閉ATP依賴性鉀通道，抑制鉀離子外流，促使鈣離子流入增加，誘導(dǎo)胰腺分泌胰島素進(jìn)而降低患者血糖水平[11]。本研究顯示，兩組患者治療12周時，F(xiàn)BG、2 h PG、MAGE和HbA1c均較治療前降低，并且觀察組上述血糖指標(biāo)低于對照組，這與張艷輝等[12]、林雪皎等[13]的研究結(jié)果一致，前者發(fā)現(xiàn)單用二甲雙胍效果不佳的患者，采用瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療方案的降糖效果明顯優(yōu)于僅加用甘精胰島素，后者發(fā)現(xiàn)瑞格列奈聯(lián)合胰島素治療能夠持續(xù)發(fā)揮降糖效果，有效控制老年糖尿病患者全天血糖穩(wěn)定。本研究進(jìn)一步說明了瑞格列奈口服用藥和甘精胰島素皮下注射均能夠模擬生理胰島素的分泌過程，通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮降糖作用，并有效減輕患者的血糖波動，臨床效果顯著，對于預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥具有重要意義。

胰島素β細(xì)胞屬于內(nèi)分泌細(xì)胞，通過“腸道-胰島軸”增加胰島素的敏感性，刺激胰島素分泌，并減慢胰島細(xì)胞凋亡速度，保護(hù)其不受糖毒性和其他炎癥危害，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平，研究表明胰島β細(xì)胞分泌功能下降是引起T2DM發(fā)生的主要原因，其中空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-β是評價胰島素β細(xì)胞功能的重要指標(biāo)[14]。本研究顯示，兩組患者治療12周時，HOMA-IR較治療前降低，而空腹C肽和HOMA-β均較治療前升高，并且觀察組患者上述胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的變化幅度均高于對照組，這與嚴(yán)小琴等[15]、何軍儒等[16]研究結(jié)果一致，二者均發(fā)現(xiàn)瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素能夠改善T2DM患者HOMA-IR和HOMA-β指標(biāo)，而后者還發(fā)現(xiàn)該治療方案對于患者空腹C肽水平的提高也較為顯著。本研究進(jìn)一步說明了瑞格列奈能夠特異性選擇胰島β細(xì)胞的鉀離子通道，直接改善胰島素早相分泌缺陷，并在一定程度上改善機(jī)體胰島素敏感性，有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。同時本研究還顯示，兩組患者在治療期間發(fā)生胃腸道癥狀、低血糖以及皮膚過敏等不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也提示了瑞格列奈和甘精胰島素均具有模擬生理胰島素分泌的作用特點(diǎn)，因此對于單用二甲雙胍效果不佳的T2DM患者，給予瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療方案的安全性較好，患者和家屬的接受程度較高。

綜上所述，瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療方案對于單用二甲雙胍血糖水平控制不佳的T2DM患者的降糖效果較好，并能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，用藥安全性較好，可在臨床上推廣應(yīng)用。