何世陽(yáng)，葛茂功，葉豐進(jìn)，付亞杰，張陽(yáng)

(河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

肺癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一。據(jù)國(guó)家癌癥中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)惡性腫瘤新發(fā)病例中肺癌為男性最常見(jiàn)癌癥，約占男性癌癥總數(shù)的1/4，女性中乳腺癌為最常見(jiàn)類型，肺癌位居第二位；在死亡率方面，無(wú)論男性還是女性，肺癌是癌癥死亡的最常見(jiàn)原因[1]。肺癌中85%為非小細(xì)胞肺癌，該病起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，臨床采用手術(shù)、放化療、生物治療、分子靶向治療等可取得一定療效，但對(duì)于負(fù)荷較大腫瘤總體效果不佳。針對(duì)該類腫瘤，部分醫(yī)生傾向于采用局部微創(chuàng)聯(lián)合中醫(yī)中藥等綜合治療方法以提高有效率和疾病控制率。125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融等微創(chuàng)治療在惡性腫瘤臨床治療中有較好效果[2]?？蛋⑸湟鹤鳛榕R床常用抗腫瘤中藥，經(jīng)臨床驗(yàn)證具有一定抗腫瘤療效，毒副作用小，為中晚期腫瘤患者所接受。如何充分利用125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融等微創(chuàng)治療手段及中藥各自優(yōu)勢(shì)，探索出一種局部有效率高又兼顧全身的綜合治療方法，為本研究的目的。本研究回顧分析接受125I粒子植入聯(lián)合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療的患者，依據(jù)本研究制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有關(guān)資料進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選病例為河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院2014―2019年收治的接受125I粒子植入聯(lián)合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，截至2022年2月，共納入62例符合條件的患者。其中男38例，年齡45～68(57.6±2.3)歲；女24例，年齡51～65(59.3±1.2)歲；腺癌34例，鱗癌20例，混合型8例，周圍型肺癌37例，中心型肺癌20例；腫瘤直徑≥3 cm且<5 cm 28例，直徑≥5 cm且<8 cm 29例，直徑≥8 cm 5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；(2)臨床分期為ⅢA～Ⅳ期，相關(guān)檢查提示無(wú)法手術(shù)切除或前期相關(guān)治療如手術(shù)、放化療、靶向、免疫等治療失敗；(3)Karnofsky評(píng)分≥80分，評(píng)估生存時(shí)間大于3個(gè)月；(4)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)手術(shù)禁忌證，能耐受相關(guān)治療；(5)患者及家屬簽署知情同意書并符合我院相關(guān)手術(shù)倫理要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未按照治療計(jì)劃完成手術(shù)及相關(guān)治療；(2)相關(guān)資料不完善，不能有效隨訪、評(píng)價(jià)。

1.2 引導(dǎo)設(shè)備及相關(guān)手術(shù)材料本手術(shù)所用125I粒子為中國(guó)同福股份有限公司生產(chǎn)的同位素125I粒子源，0.8 mm×4.5 mm，半衰期59.6 d，組織穿透力1.7 cm，粒子活度為0.5 mci(1 mci=37×106Bq)，外包裹層以鈦合金封裝。消毒并將粒子裝入粒子彈夾中備用。手術(shù)所用引導(dǎo)CT為美國(guó)GE公司生產(chǎn)16排螺旋CT，氬氦刀冷凍消融系統(tǒng)采用美國(guó)cryocare公司生產(chǎn)直徑為1.7、2.4 mm氬氦刀，同時(shí)配備相應(yīng)氬氣、氦氣。

1.3 治療方法術(shù)前結(jié)合胸部增強(qiáng)CT制定詳細(xì)125I粒子植入方案及氬氦刀進(jìn)針?lè)桨?，?guī)劃碘粒子植入層面及總數(shù)目，預(yù)留氬氦刀進(jìn)針層面、布針數(shù)目、冰球可及面積。要求進(jìn)針時(shí)避開(kāi)氣管、食管、大血管、膈肌、神經(jīng)、骨骼、心臟等組織器官?；颊呷∑脚P位(實(shí)際體位依腫瘤位置確定)，置放定位光柵，CT 6 mm掃描，層面較少或6 mm掃描難以觀察者可行薄層3 mm掃描，必要時(shí)三維成像觀察，依據(jù)腫瘤形狀確定進(jìn)針部位、角度，并測(cè)量腫瘤近端及遠(yuǎn)端距離，確定本層面植入125I粒子數(shù)目和氬氦刀穿刺位置。根據(jù)CT相關(guān)層面并利用光柵在人體表面標(biāo)記。完畢后消毒、鋪巾，按先行設(shè)計(jì)進(jìn)針路徑，將粒子針刺入腫瘤組織，盡可能將其置于氬氦刀無(wú)法作用之部位或靠近神經(jīng)、大血管等位置。拔出針芯，操作粒子槍將彈夾中125I粒子植入腫瘤內(nèi)部。本層面植入完畢后再行下一層面，術(shù)中可根據(jù)粒子針刺入位置及粒子放射距離適當(dāng)調(diào)整粒子植入數(shù)目。手術(shù)期間多次行CT掃描不斷調(diào)整粒子針位置達(dá)到最佳。同時(shí)觀察有無(wú)出血及氣胸產(chǎn)生，如有以上情況發(fā)生，及時(shí)處理。上述步驟完成后將氬氦刀沿預(yù)設(shè)路徑刺入腫瘤內(nèi)部，盡可能貫穿實(shí)體瘤中心位置，多次行CT掃描觀察并調(diào)整氬氦刀位置達(dá)到最佳。布針完畢后先行氬氦刀冷凍(-150～-140 ℃)15～20 min，其間于5、10、15 min時(shí)觀察冰球冷凍范圍，要求冰球范圍盡可能抵達(dá)腫瘤邊緣，后將溫度升至20～30 ℃消融，持續(xù)3 min左右，再次重復(fù)上述過(guò)程。完畢后拔針并應(yīng)用明膠海綿條栓塞針道。冷凍結(jié)束后再次行CT掃描確認(rèn)冰球面積及粒子位置，再次檢查有無(wú)出血、氣胸等并發(fā)癥。術(shù)中行心電監(jiān)護(hù)、吸氧等觀察患者生命體征。術(shù)后嚴(yán)密觀察生命體征6 h并進(jìn)行抗感染、止血、止痛等對(duì)癥治療。術(shù)前3～5 d開(kāi)始靜脈滴注康艾注射液(長(zhǎng)白山制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868)，康艾注射液50 mL加入50 g·L-1葡萄糖或9 g·L-1氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次，每療程15 d，如連用第2療程，間隔2～3 d。術(shù)后患者視具體情況間斷按療程應(yīng)用。

1.4 療效評(píng)價(jià)術(shù)后即刻及24 h內(nèi)觀察患者疼痛、出血、氣胸產(chǎn)生情況。分別于術(shù)后1、3、6個(gè)月行CT掃描了解腫瘤病灶情況。依據(jù)WTO關(guān)于實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解(complete remission，CR)為靶病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周及以上；部分緩解(partial remission，PR)為靶病灶直徑比基線水平減少≥30%，維持4周及以上；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為靶病灶直徑比基線水平減少未達(dá)到部分緩解，或增加未達(dá)到進(jìn)展；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)為靶病灶直徑比基線水平增加≥20%。客觀有效率(objective response rate，ORR)為CR與PR例數(shù)之和占總例數(shù)的比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR、SD例數(shù)之和占總例數(shù)的比。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效62例患者中1例因術(shù)中恐懼終止手術(shù)，1例因術(shù)后并發(fā)癥3 d內(nèi)死亡，可評(píng)價(jià)病例共60例。見(jiàn)表1。

表1 術(shù)后1、3、6個(gè)月瘤體變化

2.2 術(shù)后臨床癥狀緩解情況術(shù)后2、4周患者主要臨床癥狀均有不同程度緩解。見(jiàn)表2。

表2 術(shù)后患者主要臨床癥狀緩解情況[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)本組60例患者治療過(guò)程中，出現(xiàn)氣胸18例，均為輕中度，經(jīng)積極吸氧、心電監(jiān)護(hù)及對(duì)癥支持治療后緩解，均未行胸腔閉式引流術(shù)。其中出血10例，術(shù)中、術(shù)后積極應(yīng)用止血藥物緩解；1例胸腔出血較多，約200～300 mL，行胸腔穿刺引流后完全吸收，所有患者術(shù)后均未因氣胸、出血導(dǎo)致死亡。氬氦刀冷凍過(guò)程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)等不適2例，行觀察并對(duì)癥處理后完成手術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱9例，行抗感染、退熱等對(duì)癥處理后明顯緩解。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)60例患者中有2例患者出現(xiàn)125I粒子游離于肺部其他部位、心臟旁、大血管旁。長(zhǎng)期隨訪未見(jiàn)明顯異常反應(yīng)。

3 討論

隨著腫瘤治療手段的不斷進(jìn)步，靶向藥物、免疫藥物等應(yīng)用于臨床，非小細(xì)胞肺癌的治療取得較大進(jìn)展，然而局部腫塊的存在仍為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源[4]。對(duì)于肺部獨(dú)立存在且較大實(shí)性腫塊，手術(shù)創(chuàng)傷較大，放化療作用有限，易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等[5]。如何有效減輕腫瘤負(fù)荷，配合全身治療盡可能控制腫瘤成為關(guān)鍵?，F(xiàn)有治療手段包括射頻消融、125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融、微波消融、局部瘤體藥物注射及化學(xué)消融等在臨床治療中有一定效果[6]，其中125I粒子植入、氬氦刀冷凍消融等微創(chuàng)治療聯(lián)合中藥為可選方案之一，對(duì)全身治療效果不佳而局部負(fù)荷較大腫瘤可發(fā)揮較好優(yōu)勢(shì)。

125I粒子治療惡性腫瘤的歷史悠久，其粒子釋放γ射線有效穿透距離約1.7 cm，半衰期為59.6 d，可于腫瘤組織內(nèi)持續(xù)釋放，通過(guò)電離作用破壞腫瘤細(xì)胞DNA單鏈或雙鏈，同時(shí)延緩已增殖腫瘤細(xì)胞的周期進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)[7]。當(dāng)前單用125I粒子植入治療非小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)到81%，臨床效果較好[8]。

氬氦刀冷凍消融技術(shù)利用焦耳-湯姆遜原理，即氣體節(jié)流效應(yīng)，能夠使溫度在-150～35 ℃之間交替，直接通過(guò)理化作用使發(fā)育不成熟腫瘤血管局部形成微血栓，損傷血管內(nèi)皮，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生水腫、崩解、細(xì)胞器破壞，釋放特異性抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，通過(guò)免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。臨床操作中氬氦刀所形成冰球大小可通過(guò)控制功率加以調(diào)節(jié)，對(duì)于腫瘤直徑較大或不規(guī)則腫瘤可通過(guò)多刀組合適形以提高作用半徑，其獨(dú)有的特點(diǎn)可避免疼痛、出血等產(chǎn)生，術(shù)后可迅速緩解胸痛、咯血、咳嗽、胸悶等癥狀。125I粒子植入和氬氦刀冷凍消融均具有創(chuàng)傷小、適形、可重復(fù)操作、局部功效高、對(duì)正常組織影響小等特點(diǎn)。因部分肺部腫瘤多位于大血管、心臟、主支氣管附近，臨床操作中單純依賴氬氦刀冷凍消融難以有效覆蓋腫瘤，難免遺留殘存病灶，過(guò)大覆蓋腫瘤易出現(xiàn)出血、氣胸或刺激血管引起全身不良反應(yīng)，且大血管流空效應(yīng)使氬氦刀冷凍消融功效減弱，同時(shí)應(yīng)用125I粒子可有效彌補(bǔ)該缺陷，不僅可通過(guò)適形達(dá)到腫瘤危險(xiǎn)邊緣，同時(shí)可通過(guò)局部釋放γ射線持久作用于腫瘤，達(dá)到類似于外科手術(shù)切除的效果，盡可能減瘤、控瘤，同時(shí)保證患者安全[10-11]。

康艾注射液為臨床常用抗腫瘤中藥制劑，主要由黃芪、人參、苦參素等藥物組成。中醫(yī)理論認(rèn)為黃芪、人參甘溫益氣、扶正固本，現(xiàn)代腫瘤臨床研究其所含黃芪多糖、人參皂苷等有效成分可有效提高機(jī)體免疫、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等作用；苦參素由中藥苦豆子提取，具有清熱利濕、散結(jié)止痛之效，其在體內(nèi)活性代謝物苦參堿可直接抑制多種腫瘤增殖、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。研究認(rèn)為該復(fù)方制劑可作用于腫瘤多個(gè)靶點(diǎn)，抑制腫瘤多條信號(hào)通路，臨床聯(lián)合應(yīng)用該復(fù)方制劑可綜合免疫增強(qiáng)與抑制腫瘤雙重作用，有效控制腫瘤生長(zhǎng)[12]。

本研究主要著眼于肺部單發(fā)、多發(fā)實(shí)性腫瘤的治療，旨在探索一種針對(duì)局部腫瘤高效、安全的綜合治療方法。本研究中60例患者均按照預(yù)先計(jì)劃順利完成手術(shù)，術(shù)后評(píng)估客觀有效率及疾病控制率，術(shù)后1、3、6個(gè)月有效率分別為71.7%、78.3.0%、73.3%，疾病控制率分別為96.7%、91.7%、89.8%，均高于現(xiàn)行研究中單用氬氦刀有效率(66%)和疾病控制率(90%)[13]，同時(shí)高于單用125I粒子有效率(76%)和疾病控制率(81%)[14]，與現(xiàn)行125I粒子聯(lián)合氬氦刀治療腫瘤有效率(73%)基本持平[15]，符合臨床預(yù)期。針對(duì)肺癌患者常伴隨的咳嗽、咯血、胸悶、胸痛、呼吸困難等臨床癥狀，綜合療法術(shù)后均有明顯緩解。研究結(jié)果顯示所有臨床癥狀中咳血、胸痛緩解最明顯，術(shù)后2周迅速緩解，4周后達(dá)到完全緩解?？人?、胸悶術(shù)后2周緩解較慢，但4周后較2周后明顯緩解，其呼吸困難受多種因素影響緩解最慢。同時(shí)，本研究結(jié)果提示，在肺部腫瘤的治療過(guò)程中，部分患者出現(xiàn)氣胸、出血、疼痛等不良反應(yīng)，臨床可規(guī)范操作、密切觀察并及時(shí)處理，從而保證患者安全。

綜上所述，125I粒子植入聯(lián)合氬氦刀冷凍消融及康艾注射液治療肺部惡性腫瘤，3種治療手段相互配合，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，可達(dá)到減瘤、控瘤目的，臨床應(yīng)用比較安全、有效，具有可行性。