何金濤，丁瑩瑩

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)肺癌病例210萬例，約占全部新發(fā)腫瘤病例的11.6%。此外，肺癌死亡率高，預后差，五年生存率不足20%，這與大多數(shù)患者就診時為晚期肺癌有關[1,2]。免疫治療是目前晚期肺癌治療的新興手段，主要包括程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)、程序性死亡受體配體-1(programmed cell death 1 ligand-1，PD-L1)及細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)等單克隆抗體的免疫治療，其已被證實具有良好的臨床療效[3]。但即使是相同分期的晚期肺癌患者，免疫治療療效也會差異很大。因此，晚期肺癌免疫治療的療效預測至關重要，提前預測其療效有助于臨床醫(yī)生制定個體化的治療方案[4]。為此，國內(nèi)外學者已嘗試基于CT、MRI、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)等多種影像學方法預測肺癌免疫治療療效，并取得了一定進展。本文就肺癌免疫治療療效預測的影像學研究進展進行綜述，以便讀者全面認識現(xiàn)有方法的優(yōu)勢和局限性，為今后更好地開展新型肺癌免疫治療療效相關研究提供思路。

晚期肺癌免疫治療療效預測的意義和重要性

目前，采用PD-1/PD-L1 抑制劑作用于免疫檢查點的新型治療方案逐漸應用于臨床，尤其是針對晚期肺癌患者的治療，已取得較好療效[5-9]；但免疫治療的治療費用較高，且會合并一些并發(fā)癥，如免疫性肺炎、肝炎、皮膚炎等[10]，其中免疫性肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)的發(fā)病率高達19%，經(jīng)皮質(zhì)類固醇激素治療后患者的癥狀雖有好轉(zhuǎn)，但免疫性肺炎的發(fā)展會導致肺癌患者的總生存率降低。同時，免疫治療相關性肺炎可引起患者機體缺氧耐受性差，患者常因氧飽和度降低造成其他器官衰竭[11,12]。此外，不同患者對于免疫治療的治療反應也有所不同，部分患者經(jīng)免疫治療后出現(xiàn)病情進展、不能從免疫治療中獲益[13]。因此，治療前準確預測晚期肺癌患者的免疫治療療效，將有助于臨床醫(yī)生為患者制定個體化的治療方案。對于免疫治療反應不良或無效的患者應給予其它治療方式，從而避免不必要的免疫治療副作用，最終改善患者的預后，延長生存時間，同時降低患者和社會的經(jīng)濟負擔。

影像學在晚期肺癌免疫治療療效預測中的進展

近年來，隨著影像學及人工智能等計算機科學技術的發(fā)展，功能影像不斷成熟，特別是機器學習和影像組學的不斷研究與應用[14]，影像學在臨床上的應用正逐漸由形態(tài)學轉(zhuǎn)向功能學，為腫瘤治療療效預測提供了新方法。由于其無創(chuàng)性、客觀性和全面性等優(yōu)點，影像學在精準醫(yī)學中發(fā)揮著越來越重要的作用，有潛力成為晚期肺癌免疫治療療效預測的有效方法[15]。

1.CT

CT具有密度分辨率高等優(yōu)勢，是肺部腫瘤最常用的檢查方法，目前是國內(nèi)外學者預測肺癌免疫治療療效方面最常用的檢查方法。Ladwa等[16]研究了經(jīng)免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor，ICI)治療的非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的腫瘤病灶CT圖像特征與該疾病預后的相關性；該研究納入47例晚期NSCLC患者，隨訪最后發(fā)現(xiàn)9例患者較其余38例患者生存時間相對較長，并發(fā)現(xiàn)這9例經(jīng)納武利尤單抗治療獲得相對較好療效的患者在CT掃描腫瘤病灶后顯示出相對均質(zhì)的較高密度影。該研究提示根據(jù)定量CT測量的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的差異與NSCLC患者中免疫檢查點抑制的療效改善相關，表明CT對肺癌患者免疫治療的療效評估及預測有一定價值。還有學者通過CT的影像學特征來預測NSCLC患者的免疫治療療效，發(fā)現(xiàn)基于腫瘤結節(jié)CT的放射線紋理變化("delta" in the radiomic texture，DelRADx)可預測NSCLC患者免疫治療后的總生存期(over survival，OS)[17]。該研究收集了139例NSCLC患者的CT掃描數(shù)據(jù)，通過一系列圖像處理和計算發(fā)現(xiàn)影像組學風險評分(delta-radiomic risk-score，DRS)與OS相關聯(lián)，受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)為0.88±0.08，該研究提示基于CT的影像組學特征對肺癌患者免疫治療的療效預測有一定價值。Yoon等[18]納入153例晚期(Ⅲ-Ⅳ期)肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)Rad評分(放射學評分)可預測 PD-L1 陽性的AUC為0.661(95%CI：0.580～0.735)，根據(jù)ROC曲線計算得出的最佳臨界值為0.715(靈敏度52.8%，特異度76.0%)，該研究表明基于CT的影像組學特征可幫助預測晚期肺腺癌患者中PD-L1的表達，這也有助于幫助指導晚期肺癌患者的臨床用藥，預測晚期肺癌患者的OS；但該研究僅從具有PD-L1檢測結果的肺癌患者中識別出PD-L1陽性的腫瘤患者，這可能導致選擇偏倚，研究結果還需后續(xù)更多高質(zhì)量的外部研究來驗證。

上述研究證實了基于CT的定量分析可用于肺癌免疫治療療效的預測，但未來還需更多的研究進行驗證和完善，以此發(fā)現(xiàn)更具優(yōu)勢的對肺癌免疫治療療效預測的生物標志物。針對免疫治療療效不佳的晚期肺癌患者，這有助于臨床醫(yī)生幫助他們選擇其他有效的治療方式，提高患者的生存質(zhì)量，延長生存時間。

2.MRI

MRI無放射損傷且具有較高的軟組織分辨率，可提供組織血流灌注信息等優(yōu)勢，是人體內(nèi)追蹤免疫細胞和評估免疫治療效果的一種理想成像方法[19]，有望用于評價及預測腫瘤的免疫治療療效。

MRI目前能應用于腫瘤療效評價及預測的技術包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)和動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)[20]。DCE-MRI能提供組織血流灌注、微血管表面通透性及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性等方面的信息，對腫瘤療效的評價及預測有很大幫助，但目前對于晚期肺癌免疫治療的療效預測研究很少。DWI不僅可以反映活體組織內(nèi)水分子的擴散運動，也可反映組織的解剖形態(tài)、細胞代謝及血流等功能信息，根據(jù)表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值的變化來評價腫瘤治療的療效。相關研究結果表明經(jīng)治療后腫瘤的ADC值升高，表明治療有效[21,22]。DWI不僅可用于頭頸部腫瘤、宮頸癌等惡性腫瘤治療的療效監(jiān)測[23,24]，也可用于肺癌的療效預測。

Karayama等[25]采用體素不相干運動磁共振成像(IVIM-MRI)來開展肺癌患者免疫治療的療效預測研究，該研究納入20例晚期(TNM分期為ⅢB-Ⅳ期)肺癌患者，晚期肺癌患者在治療前及治療后2、4、8周行胸部IVIM-MRI檢查，結果顯示經(jīng)ICI治療后 8周 ADC值 升高，根據(jù)ADC絕對值及ADC的變化值(ΔADC)對肺癌進行療效評價，結果表明治療后腫瘤ADC值升高，治療有效，同時發(fā)現(xiàn)ADC峰度和 ADC峰度的降低與客觀反應和更長的無進展生存期(progression-free survival,PFS)相關，表明ADC直方圖有助于預測肺癌患者免疫治療的長期預后，但該研究納入的患者數(shù)量有限，需要對更多不同類型的肺癌患者進行更深入的研究以驗證結果。

以上研究提示MRI對肺癌免疫治療的療效預測有一定價值，但胸部MRI檢查具有局限性，由于血管搏動偽影及呼吸運動的影響，MRI對鈣化不敏感，胸部MRI的空間分辨率不如CT，且MRI檢查時間較長；另外，幽閉恐懼癥及危重患者常不能配合檢查，使得胸部MRI檢查的普及性不如CT。

3.PET-CT

PET-CT目前已成為腫瘤分期和療效評價、預測的一種常用的影像學檢查手段[26],近年來已逐步應用于肺癌治療療效的評價及預測中，已取得一定成效。

2019年，Mu等[27]嘗試基于PET-CT的影像組學預測ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的免疫治療療效，該研究納入194例NSCLC患者，研究結果顯示基于PET-CT多參數(shù)特征的影像組學標簽可預測NSCLC患者免疫治療后是否會持久臨床收益(durable clinical benefit,DCB)，AUC為0.83～0.86，同時還發(fā)現(xiàn)基于影像組學標簽的模型亦可準確預測接受免疫治療的NSCLC患者預后，預測無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)的一致性指數(shù)(C指數(shù))分別為0.74、0.83；該研究提示基于PET-CT的影像組學有指導臨床制定個體化NSCLC患者免疫治療策略的潛力。上述前瞻性研究得到了相似的驗證結果，但PET-CT存在檢查費用高、設備普及性有限等局限性。

此外，PET-CT還有可能為肺癌免疫治療提供有效的臨床指導實踐方案。相關研究顯示肺癌患者的PD-L1表達水平超過1%時，免疫檢查點抑制劑的治療就可使一線化療失敗的患者獲益，當患者的PD-L1表達水平超過50%時，ICI甚至可以作為肺癌患者的首選治療藥物[5,28,29]。Jiang等[30]納入399例Ⅰ-Ⅳ期非小細胞肺癌患者，并根據(jù)其與PD-L1表達狀態(tài)的相關性，創(chuàng)建了具有PET-CT圖像的預測模型，來區(qū)分特定狀態(tài)下PD-L1的表達狀態(tài)，計算并得到對于PD-L1(SP-142)表達超過1%和超過50%時預測的PET-CT圖像模型的AUC分別為0.97和0.77，得到對于PD-L1(28-8)表達超過1%和超過50%時預測的PET-CT圖像模型的AUC分別為0.85和0.88，通過PET-CT的放射學特征來評價肺癌患者的PD-L1表達水平，將有可能為肺癌患者提供有效的臨床診療方案，有助于指導腫瘤患者臨床上的免疫治療，對改善患者預后有很大幫助。

另外，免疫PET顯像也是一項先進的分子成像技術，可監(jiān)控腫瘤患者免疫治療后的免疫細胞轉(zhuǎn)運和治療效果。近年來，一些新的PET成像試劑被科學家們開發(fā)出來，并在一些疾病模型的免疫治療研究中得到應用。如Maute等[31]發(fā)明了6種PET放射性標記的PD-1變體，即編碼一致的高親和力細胞死亡蛋白(HAC-PD1)示蹤劑，用于實現(xiàn)對PD-L1表達的成像，而PD-L1與癌癥的免疫檢查點相關，這使得腫瘤的早期檢測成為可能，同時也為篩選PD-L1抗體治療肺癌患者提供了一種新的影像學方法。

未來挑戰(zhàn)及展望

作為晚期肺癌患者的新興治療手段，免疫治療為晚期肺癌患者提供了新的選擇，但免疫治療成本高、副作用發(fā)生率高且不易治療，不同患者的免疫治療療效差異大。如何預測腫瘤患者對免疫治療的治療反應是目前臨床面臨的難題。上述諸多研究結果顯示影像學對于肺癌免疫治療療效的預測具有較高價值[32,33]，但還有一定局限性。開發(fā)新型的、高效的影像學標志物是肺癌免疫治療療效預測領域的一個挑戰(zhàn)；此外，影像學檢查手段多樣，各有優(yōu)勢，如何合理使用影像學檢查預測肺癌免疫治療療效是另一個挑戰(zhàn)。相信隨著計算機圖文處理技術和人工智能的發(fā)展[34]，影像學在不久的將來有望實現(xiàn)精準預測肺癌免疫治療療效。