孫嫻雯，李慶云

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海交通大學醫(yī)學院呼吸病研究所，上海市呼吸傳染病應急防控與診治重點實驗室，上海 200025）

從2019 年底至今，新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒)感染導致的新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱新冠肺炎)已在全球多個國家肆虐，截止2022 年2 月，確診人數(shù)已突破4 億，成為了全球性的公共衛(wèi)生緊急事件。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為我國人群的四大慢病之一，是當前新冠疫情防范的重點對象。而當前新冠病毒不斷出現(xiàn)變異株，亦給COPD 的早期診斷、慢病管理、肺康復及COPD 急性加重(acute exacerbations of COPD，AECOPD) 防治帶來了風險和挑戰(zhàn)。2022 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)(以下簡稱2022 版GOLD 指南)[1]總結(jié)了一系列流行病學研究和薈萃分析結(jié)果，重點更新了有關新冠肺炎與COPD 診治相關的內(nèi)容，并給出了相關臨床建議和指導。本文結(jié)合我國國情[2-3]，著重針對其中有關COPD 與新冠肺炎的相關性及管理防控策略進行解讀。

COPD 增加新冠肺炎嚴重度風險及個人防護策略

一、COPD 是增加新冠肺炎嚴重度的風險因素

新冠病毒利用其表面的刺突蛋白(spike 蛋白，S 蛋白)與宿主細胞相應的受體蛋白上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合，進而入侵靶細胞。而宿主細胞的Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶2 可切割ACE2，激活S 蛋白并攝取病毒。亦有研究發(fā)現(xiàn)在S 蛋白與ACE2 結(jié)合后，可觸發(fā)ADAM17 切割ACE2，使之從細胞膜上脫落而致病的機制[4]。研究顯示，COPD 患者因其支氣管和肺泡上皮細胞中ACE2 的轉(zhuǎn)錄和表達增加，是罹患新冠肺炎感染的高危人群。新冠肺炎住院患者中合并COPD 者約占18%[5]。另有學者發(fā)現(xiàn)，規(guī)律吸入激素的COPD 患者的ACE2 表達顯著下調(diào)[6]，故認為罹患COPD 并不會增加患者感染新冠的風險[7-8]。

但多因素回歸分析結(jié)果顯示，COPD 是患者發(fā)生新冠肺炎后需要住院的獨立危險因素(HR=1.54，95%CI 為1.45～1.63)[9]。薈萃分析顯示，COPD可增加新冠肺炎患者的致死風險(歐洲OR=1.84，95%CI 為1.29～2.62；美國OR=1.94，95%CI 為1.50～2.52；亞洲OR=4.35，95%CI 為2.39～7.62)[10]。COPD 罹患新冠肺炎風險的相關因素包括患者的治療依從性差、自我管理困難、疫情期間就醫(yī)減少、AECOPD 漏診或誤診以及肺功能儲備減少[11]。值得注意的是，COPD 除會增加患者感染新冠，還會增加患新冠肺炎治愈后出現(xiàn)超過4 周以上呼吸系統(tǒng)癥狀的風險(OR=3.13，95%CI 為1.89～5.00)，造成患者反復至門診或急診就診，甚至住院治療[12]。

二、新冠高流行時期COPD 患者的個人防護策略

首先，遵守基本的防控原則可有效降低罹患新冠肺炎的風險，包括保持正常的社交距離，勤洗手和戴口罩[1]。但也有學者質(zhì)疑佩戴口罩可能會增加COPD 患者的吸氣阻力。研究顯示，COPD 患者在佩戴N95 口罩10 min 后進行6 分鐘步行距離測試，相較于未戴口罩組，其呼吸頻率顯著增加[(25.7±7.5)次/min 比(23.3±2.6)次/min，P=0.002]，指脈氧飽和度略下降[(93.0%±2.6%)比(93.8%±2.6%)，P<0.001]，呼氣末二氧化碳水平顯著上升[(35.5±7.6) mmHg 比(34.0±6.8) mmHg，P<0.001]。改良版呼吸困難評分≥3 分或第一秒用力呼氣量占預計值百分比≤30%的COPD 患者尤其需要密切關注[13]。但選擇佩戴外科口罩后，即使是嚴重氣流受限的COPD 患者的呼吸頻率(3.3±6.2 次/分)、指脈氧飽和度(-2.28±7.3%)和呼氣末二氧化碳水平(-0.14±5.6) mmHg 較基線并無明顯變化[14]。因此，2022 版GOLD 指南建議大部分穩(wěn)定期COPD 患者均需要佩戴口罩，但并不要求一定佩戴N95 防護級別的口罩。

三、新冠疫苗接種

接種新冠疫苗是預防新冠感染的有效措施之一，可有效降低慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者感染新冠肺炎后出現(xiàn)重癥風險。目前，國內(nèi)接種的疫苗包括全病毒滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組蛋白疫苗。Lancet 最近公布的中國首個腺病毒載體新冠疫苗的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接種疫苗14 d 后預防新冠感染重癥的有效率達到96%，總體保護率達63.7%[15]。根據(jù)我國發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術指南》[16]，COPD 并不是接種新冠疫苗的禁忌證，故處于疾病穩(wěn)定期且身體狀況良好的COPD 患者應根據(jù)國家建議接種新冠疫苗。對于急性發(fā)作期，合并喘息加重、急性感染等情況的患者，則建議其暫緩接種，先積極控制原發(fā)??；對疫苗成分過敏或曾發(fā)生疫苗接種后過敏的COPD 患者，不建議接種新冠疫苗。COPD 患者可在接種前詳細告知醫(yī)師自己的病史，由醫(yī)師進行專業(yè)評估，判斷其是否適合接種新冠疫苗。

新冠高流行時期的COPD 肺功能評估和AECOPD 的鑒別

一、肺功能檢查和居家監(jiān)測評估

肺功能檢查是診斷COPD 的金標準，但在檢查過程中容易因患者咳嗽和氣溶膠形成導致新冠傳播風險增加，因此開展肺功能檢測需符合防疫要求。但2022 版GOLD 指南仍明確建議，長期吸煙者、反復呼吸道感染者、粉塵暴露或接觸者以及長期室內(nèi)污染嚴重暴露的高危人群在新冠核酸檢測結(jié)果為陰性后，應接受常規(guī)的肺功能檢測，以盡早診斷COPD[1]。根據(jù)我國發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間開展肺功能檢查的專家共識》要求，醫(yī)務人員應掌握規(guī)范的新冠肺炎防控知識和肺功能操作流程，根據(jù)院感要求定期做好肺功能設備消毒和肺功能技師的個人防護，以流量型肺量計行肺通氣功能檢查為主，檢查環(huán)境及檢查儀器需嚴格進行清潔和消毒，并實現(xiàn)無紙化電子檔案管理[17]。

同時，2022 版GOLD 指南還建議，簡易的呼氣峰流速(peak expiratory flow，PEF)檢測聯(lián)合癥狀評分可用于COPD 的輔助診斷和居家評估[1]。

(1)日常評估：PEF 相關指數(shù)與CT 測量肺氣腫區(qū)域(β=0.906，95%CI 為0.789～1.023)、小氣道病變(β=1.367，95%CI 為1.188～1.545)、圣喬治呼吸問卷評分(β=1.075，95%CI 為0.807～1.342)、6 分鐘步行距離(β=-1.993，95%CI 為-3.481～-0.506)均顯著相關[18]。男性的PEF 與以上指標相關性顯著高于女性，而身高、體重、握力與PEF 呈正相關，年齡及吸煙則與PEF 呈負相關[19]。

(2)預測AECOPD：PEF 還可反映COPD 的疾病嚴重程度，長期規(guī)律監(jiān)測PEF 可有效評價患者的治療效果，并可評估早期AECOPD 征象。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD 前24 h 的ΔPEF 約為28 L/min (較基線值下降17%)，預測AECOPD 的靈敏度和特異度分別為76.7%和72.7%(曲線下面積為0.840，P<0.05)；AECOPD 前48 h 的ΔPEF 約為14 L/min(較基線值下降9%)，其預測AECOPD 的靈敏度和特異度分別為86.7%和66.7%(曲線下面積為0.863，P<0.05)[20]。此外，應注意呼氣峰流量儀的日常清潔和定期消毒，避免導致或加重感染。

二、AECOPD 與新冠肺炎的鑒別

2022 版GOLD 指南將AECOPD 定義為呼吸系統(tǒng)癥狀的急性惡化，需要額外治療[1]。主要的誘因包括呼吸道感染(細菌、病毒等病原體)和環(huán)境因素(如空氣污染和環(huán)境溫度)，而新冠感染是AECOPD 重要的誘因之一。由于AECOPD 是基于患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化的主觀判斷，容易與新冠肺炎、心血管急性事件或COPD 合并肺栓塞等相混淆，表現(xiàn)缺乏特異性。因此，在新冠高流行時期，僅依靠上述征象來鑒別AECOPD 與新冠肺炎相對較困難。

1.癥狀和體征：從癥狀和體征來看，新冠肺炎患者最常見的癥狀表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難，伴或不伴發(fā)熱(>60%)，或伴有疲勞、意識改變、腹瀉、惡心、嘔吐、肌肉酸痛、嗅覺障礙、頭痛等非特異性癥狀。但值得注意的是，由于COPD 患者的肺功能儲備較差，所以其罹患新冠肺炎時的前驅(qū)癥狀會更為明顯，尤其是胸悶氣促、呼吸窘迫，低氧血癥加重，其肺功能可在6～7 d 內(nèi)迅速下降，導致呼吸衰竭[21]。其中，提示新冠感染較為特異性的癥狀包括發(fā)熱、嗅覺或味覺障礙、胃腸道癥狀或者淋巴細胞數(shù)降低[22]。

2.病理生理發(fā)病機制：從病理生理發(fā)病機制的角度來看，新冠肺炎的病理生理改變包括肺及血管缺血缺氧性損傷、出凝血障礙和累及多器官的炎癥風暴，這些與患者發(fā)生AECOPD 時的黏液高分泌、氣流受限、肺血管床重塑及慢性呼吸衰竭失代償有所不同[23]。

3.治療：從治療原則和用藥方案來看，新冠肺炎的治療原則主要是對癥和支持治療，部分重癥患者需要給予呼吸機輔助通氣或體外膜肺氧合支持[2]。而AECOPD 的治療原則包括積極治療誘因，例如感染或者環(huán)境暴露等，積極給予激素抗炎包括吸入激素加量或者全身激素應用，以及支氣管擴張劑吸入治療，輔以止咳化痰等治療[1]。

4.預后：從病程及預后轉(zhuǎn)歸來看，COPD 患者罹患新冠肺炎時的癥狀持續(xù)時間較無COPD 患者長。研究顯示，35%的COPD 罹患新冠肺炎患者在經(jīng)14～21 d 的治療后，日常癥狀評分仍未恢復至基線狀態(tài)，其中50 歲以上患者占47%[24]，而部分患者會在核酸轉(zhuǎn)陰后的數(shù)月內(nèi)仍有慢性疲勞(53.1%)、呼吸困難(43.4%)、關節(jié)痛(27.3%)和胸痛(21.7%)，這些癥狀可能是新發(fā)的、持續(xù)的或進展的[25]。

新冠高流行時期穩(wěn)定期COPD 患者的疾病管理

一、遠程疾病管理模式推進

在新冠疫情期間，臨床積極探索了互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院及網(wǎng)絡平臺遠程就醫(yī)問診的新模式。但這種新模式需要患者對線上問診和遠程就醫(yī)模式有一定認知度和認可度，醫(yī)療部門也需要進一步優(yōu)化資源配置；監(jiān)管部門需出臺法規(guī)政策，共同促進平臺健康有序發(fā)展。

二、規(guī)律和規(guī)范的吸入治療

2022 版GOLD 指南提出，新冠疫情期間穩(wěn)定期患者需保證有充足的吸入劑治療，并且維持規(guī)律和規(guī)范的吸入用藥方案。然而，霧化吸入可能增加氣溶膠產(chǎn)生，有加速新冠病毒傳播風險，尤其是醫(yī)源性感染的風險[26]。因此，指南建議優(yōu)先使用干粉吸入劑、軟霧吸入劑或加壓定量吸入劑治療。

二、積極有效的肺康復治療

積極開展COPD 患者的家庭或社區(qū)肺康復治療，并借助多媒體軟件、短信電話或者網(wǎng)絡視頻，為患者制定因地制宜、因人而異的肺康復指導方案。一項12 周的短期研究發(fā)現(xiàn)，遠程監(jiān)測的康復鍛煉可顯著增加COPD 患者的活動耐力，包括步行距離和步行時間(+1 469 步/d，95%CI 為971～1 965 步/d；+10.4 min/d，95%CI 為6.1～14.7 min/d)[27]。2022 版GLOD 指南建議COPD 患者每天進行6～24 min，或者每周進行150 min 的中等強度活動鍛煉，包括呼吸訓練(呼吸模式訓練、吸氣肌訓練、排痰訓練)、有氧運動(如快走、騎車、跳繩等)、力量訓練和平衡訓練等[1]。進行積極有效的肺康復訓練可顯著改善COPD 患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，降低其發(fā)生AECOPD 風險。我國發(fā)布的《新冠肺炎恢復期中西醫(yī)結(jié)合康復指南》推薦，推薦患者可選擇八段錦、太極拳等傳統(tǒng)功法作為有氧運動處方[28]。

三、個體化的糖皮質(zhì)激素治療

新冠疫情期間，COPD 穩(wěn)定期患者應用糖皮質(zhì)激素尚存在存在爭議。既往指南指出，吸入激素可有效降低患者發(fā)生AECOPD 的風險，但會潛在增加肺炎等不良反應，尤其是如果患者發(fā)生免疫抑制，更易感染新冠，發(fā)生新冠肺炎[29]。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素會顯著減少Ⅰ型和Ⅱ型抗病毒干擾素，從而導致鼻病毒和流感病毒的復制增加[30]。但也有學者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素和長效支氣管擴張劑聯(lián)合預處理的鼻上皮細胞和支氣管上皮細胞，可顯著降低冠狀病毒(包括新冠)的滴度和復制水平，抑制核轉(zhuǎn)錄因子p50 和p65 蛋白激活[31]。目前尚未發(fā)現(xiàn)吸入糖皮質(zhì)激素有顯著臨床獲益，這可能與激素給藥時間、劑量及療程相關，但在患者發(fā)生感染時用藥比提前用藥更有意義[32]。最新的研究顯示，COPD合并新冠肺炎患者的吸入糖皮質(zhì)激素使用率(HR=1.39，95%CI 為1.10～1.76)和死亡率(0.31%比0.22%)均顯著高于雙支氣管擴張劑組患者[33]。目前并無證據(jù)表明，COPD 患者的穩(wěn)定期用藥 (如長效支氣管擴張劑、羅氟司特或大環(huán)內(nèi)酯類藥物)會影響其新冠感染風險及預后。因此，2022 版GOLD 指南推薦，穩(wěn)定期COPD 患者繼續(xù)按照醫(yī)囑維持原來激素用藥方案。

四、科學、綜合管理

1.合并癥管理：新冠疫情期間，應積極做好COPD 患者的合并癥管理，可有效降低其因AECOPD就診或死亡的風險。國內(nèi)外的流行病學顯示，新冠肺炎住院患者的合并癥多為高血壓(6.0%～17.1%)、心腦血管疾病 (10.5%～16.4%) 和糖尿病 (7.3%～9.7%)，而新冠肺炎危重癥患者合并靜脈栓塞(包括深靜脈血栓和肺栓塞)的發(fā)生率高達31%，且生物學標志物，如D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物等的水平與其疾病嚴重程度顯著相關(OR=18.4，95%CI 為2.6～128.6)。由于目前對于抗凝藥與抗病毒藥之間的相互作用尚不明確，建議抗凝治療首選普通肝素或低分子肝素[34]。COPD 住院患者合并肺栓塞的發(fā)病率約為5.9%，入院48 h 內(nèi)早期鑒別診斷肺栓塞可顯著降低患者3 個月內(nèi)的死亡率(0.7%比6.8%)[35]。因此，若在COPD 患者的日常隨訪或住院治療過程中，出現(xiàn)不明原因的呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，且通過調(diào)整藥物無法緩解癥狀，及高凝高?；颊?如長期口服激素、長期臥床、惡性腫瘤或者近期骨折等)，需要早期評估其凝血功能，并排查靜脈血栓栓塞癥。

2.吸煙管理：雖然并無循證醫(yī)學證據(jù)表明吸煙會增加人群感染新冠的風險，但吸煙與新冠肺炎的嚴重程度(OR=1.98，95% CI 為1.29～3.05)[36]、呼吸機使用率及死亡率顯著相關(RR=2.4，95% CI 為1.43～4.04)[37]。因此，COPD 患者是罹患新冠肺炎的易感人群，且由于這類患者基礎疾病復雜，容易成為新冠肺炎危重癥病例，需要加強認識和防護。

小 結(jié)

總之，2022 版GOLD 指南總結(jié)了近年來循證依據(jù)等級較高的相關研究結(jié)果，針對新冠高流行期間COPD 患者的疾病管理和防控作了相應的闡述和建議。但對于應用遠程智能康復、糖皮質(zhì)激素治療等問題，還需要更多的臨床研究進一步探索。