石小天，馬清

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)保內(nèi)科·老年醫(yī)學(xué)科，北京100050)

隨著人口老齡化的進(jìn)展，老年人群的健康越來越受到關(guān)注。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是重大的慢性疾病之一，《中國(guó)腎臟病2015年年度數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示近一半的CKD患者年齡≥60歲，CKD的進(jìn)展與不良結(jié)局如心血管事件、終末期腎臟病及死亡等密切相關(guān)[1，2]。衰弱是老年人群常見的臨床綜合征，其核心特征是年齡相關(guān)的多器官系統(tǒng)的生理儲(chǔ)備能力下降，導(dǎo)致機(jī)體抗應(yīng)激能力下降，從而增加死亡、住院、失能等臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。CKD結(jié)局受多種因素影響，包括病因、腎功能分期、蛋白尿及其他危險(xiǎn)因素，而老年CKD的預(yù)后更與衰弱、肌少癥等多種因素相關(guān)，其中衰弱對(duì)老年CKD預(yù)后的影響已越來越受到關(guān)注，本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)旨在闡述衰弱對(duì)老年CKD患者預(yù)后的影響。

1 老年CKD患者衰弱的流行病學(xué)

衰弱的患病率因不同研究而不盡相同，可能與衰弱的評(píng)估方法、研究對(duì)象不同等因素有關(guān)。研究顯示社區(qū)老年衰弱的患病率為4.0%～59.1%，且隨著年齡的增高而增加[5]。Roshanravan等[6]納入336例CKD 2～4期患者，年齡(59±13)歲，其中CKD 2期及3a期衰弱的患病率均為8.1%，CKD 3b期高達(dá)21.6%，隨著腎功能的不斷降低，衰弱的患病率明顯增加。針對(duì)透析患者的研究顯示衰弱的患病率高達(dá)14%～73%,且血液透析比腹膜透析更容易出現(xiàn)衰弱[7,8]，原因可能與透析過程中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失、分解代謝增加等多種因素相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn)不論是普通老年人群還是CKD患者，衰弱患病率的總體趨勢(shì)隨增齡而增加，且女性高于男性[10]。一項(xiàng)研究將老年透析患者根據(jù)年齡分層，發(fā)現(xiàn)≥75歲的高齡老人衰弱的患病率明顯高于年齡較低的老年人[11]。老年CKD患者是衰弱的高危人群，而歐洲腎臟最佳實(shí)踐指南(European Renal Best Practice，ERBP)建議估算腎小球?yàn)V過率(estimatied glomerular filtration rate, eGFR)<45 ml/(min·1.73 m2)的老年患者，應(yīng)定期進(jìn)行老年綜合評(píng)估[12]。

2 老年CKD衰弱的危險(xiǎn)因素

既往研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年人年齡、女性、共病、多重用藥、文化程度、抑郁等因素均增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)[13]。一項(xiàng)納入564名社區(qū)生活可自理老年人(平均年齡76歲)的研究，采用Fried衰弱表型進(jìn)行衰弱評(píng)估，發(fā)現(xiàn)高齡、女性、跌倒恐懼、貧血、近1年跌倒史、多重用藥、獨(dú)居是衰弱的危險(xiǎn)因素，該研究還發(fā)現(xiàn)女性和年齡≥75歲是衰弱的預(yù)測(cè)因子[14]。Takeuchi等[11]針對(duì)388例血液透析患者的研究，發(fā)現(xiàn)年齡、女性、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、吸煙、肥胖、共病、癡呆等均是衰弱的危險(xiǎn)因素，同時(shí)年齡(尤其是≥75歲)、女性、服藥次數(shù)、營(yíng)養(yǎng)不良與衰弱獨(dú)立相關(guān)，該研究還發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素的累計(jì)明顯增加了衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Chang等[15]對(duì)303例CKD 3～5期非透析患者(平均年齡84歲)進(jìn)行日常生活能力受限研究，單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、體質(zhì)量指數(shù)、Charlson共病指數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、血脂等因素與其相關(guān)；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、Charlson共病指數(shù)及血清白蛋白是日常生活能力受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖然該項(xiàng)研究并未直接進(jìn)行衰弱的評(píng)估，但日常生活能力受損的老年人更容易衰弱。目前研究發(fā)現(xiàn)，老年CKD患者衰弱的危險(xiǎn)因素較一般老年人群無明顯特殊性，但因CKD患者營(yíng)養(yǎng)、體內(nèi)毒素的累積等導(dǎo)致衰弱更容易發(fā)生。老年CKD是衰弱的高危人群，認(rèn)識(shí)衰弱的危險(xiǎn)因素，從而進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)對(duì)患者預(yù)后有重要意義。

3 衰弱對(duì)老年CKD患者預(yù)后的影響

目前研究證實(shí)，eGFR、蛋白尿、病因、年齡、肥胖、高血壓、藥物使用等多種因素影響CKD患者的預(yù)后，而老年CKD患者的共病、多重用藥、衰弱比例更高[16]。一項(xiàng)納入18項(xiàng)隊(duì)列研究的meta分析(n=22 788)顯示，衰弱增加了老年CKD患者死亡、再住院、跌倒、骨折及失能等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

3.1 衰弱增加老年CKD患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)

心血管事件是CKD患者的主要并發(fā)癥之一，遠(yuǎn)高于一般人群，且隨著腎功能的下降，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，研究顯示CKD 3期和CKD 4期患者死于心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別是腎功能正常人群的2倍和3倍[18，19]。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，老年CKD患者發(fā)生心血管事件及心血管疾病導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，可能與老年患者的衰弱、共病、認(rèn)知功能下降等因素相關(guān)[20]。Lee等[21]對(duì)亞洲老年透析患者(平均年齡72歲)進(jìn)行前瞻性研究，隨訪12個(gè)月，調(diào)整年齡、性別、共病等因素后，衰弱組發(fā)生死亡和心血管事件的綜合結(jié)局是非衰弱組的23.58倍，且衰弱評(píng)分每增加1分，死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加1.63倍。Kuki等[22]對(duì)173例血液透析患者(平均年齡69歲)進(jìn)行研究，隨訪2年發(fā)現(xiàn)步速緩慢和低握力組患者心血管事件發(fā)生率顯著高于步速和握力高于臨界值者，低握力和緩慢步速是老年血液透析患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，該研究還發(fā)現(xiàn)老年血液透析患者步速和握力臨界值，男性步速值為0.82 m/s，女性為0.81 m/s；男性握力值為29.0 kg，女性為19.7 kg。盡管該研究并未直接進(jìn)行衰弱評(píng)估，但握力和步速是目前常用的衰弱表型評(píng)估中的兩項(xiàng)，因此衰弱可能是老年CKD患者心血管事件的危險(xiǎn)因素，但該研究并未明確握力和步速臨界值改善是否可以減少心血管事件的發(fā)生，未來尚需進(jìn)一步研究。盡管目前衰弱對(duì)CKD患者心血管事件影響的研究較少，但已有的研究顯示衰弱與老年CKD患者心血管事件發(fā)生密切相關(guān)。

3.2 衰弱可能是老年CKD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素

一項(xiàng)納入12項(xiàng)研究127 037例CKD患者的meta分析顯示，衰弱使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.28倍；在調(diào)整共病等因素后，衰弱仍使其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.95倍，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)隨訪3年內(nèi)的死亡率(HR=2.18，95%CI1.76～2.70)顯著高于隨訪時(shí)間大于3年(HR=1.71，95%CI1.20～2.44)的死亡率，顯示衰弱主要增加CKD患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能診斷衰弱的同時(shí)也是CKD的快速進(jìn)展期，當(dāng)患者能夠耐受并度過快速進(jìn)展階段后，衰弱對(duì)其影響減弱[23]。Mcadams-Demarco等[24]對(duì)老年血液透析患者隨訪3年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，衰弱患者3年內(nèi)死亡率為40.2%(P=0.02)，在調(diào)整性別、年齡、共病等因素后，衰弱組與非衰弱組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)仍高2.60倍(P=0.041)，且這種相關(guān)性不受透析時(shí)間和年齡的影響，該研究還發(fā)現(xiàn)在血液透析患者中，衰弱是死亡率較可靠的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Alfaadhel等[25]對(duì)透析患者衰弱嚴(yán)重程度和死亡率間相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，390例開始血液透析患者使用臨床衰弱量表(clinical frailty score，CFS)對(duì)衰弱嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，調(diào)整年齡、性別、白蛋白、透析方式等因素后，CFS每增加1分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.22倍(95%CI1.04～1.43，P=0.02)，且這種相關(guān)性不受共病、透析方式、透析開始時(shí)年齡的影響。因此，衰弱可能是老年CKD全因死亡的危險(xiǎn)因素，但目前的研究隨訪時(shí)間有限，衰弱對(duì)老年CKD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不能評(píng)估，需要多中心、大樣本研究及長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步評(píng)估。

3.3 衰弱對(duì)老年CKD患者腎功能進(jìn)展的影響

研究顯示，eGFR的快速下降和多種因素(如認(rèn)知功能、衰弱、共病等)相關(guān)，但具體機(jī)制尚不完全清楚[26]。Guerville等[27]一項(xiàng)納入833例年齡>70歲社區(qū)老年人的研究，基線eGFR的中位數(shù)為73 ml/(min·1.73 m2)，分別在研究開始、隨訪6、12、24、48、60個(gè)月采用衰弱表型(Fried表型)進(jìn)行衰弱評(píng)估，并基于肌酐估算eGFR，以eGFR每年下降>4.1 ml/(min·1.73 m2)定義為快速下降，結(jié)果顯示，21%的患者在隨訪24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)eGFR快速下降，在調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、心血管疾病、C-反應(yīng)蛋白、基線腎功能等變量后，eGFR的快速下降和衰弱獨(dú)立相關(guān)(HR=1.67，95%CI1.03～2.71)，且這種相關(guān)性不受死亡、基線腎功能的影響，并發(fā)現(xiàn)腎功能下降比基線腎功能更能預(yù)測(cè)衰弱的發(fā)生，該研究還發(fā)現(xiàn)基線腎功能相對(duì)較好但出現(xiàn)eGFR快速下降的患者，衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。目前對(duì)于腎功能快速下降和衰弱之間的因果關(guān)系尚未明確，衰弱可能加速腎功能進(jìn)展，同時(shí)腎功能快速下降的非衰弱老年人，發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。因此對(duì)于合并衰弱的老年CKD患者，應(yīng)重視監(jiān)測(cè)腎功能，同時(shí)對(duì)腎功能快速下降的老年CKD患者，也應(yīng)進(jìn)行衰弱的評(píng)估。

3.4 衰弱可能是老年CKD患者急性腎損傷的預(yù)測(cè)因素

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在老年人中發(fā)病率較高，中國(guó)一項(xiàng)納入7 604例住院患者的多中心研究顯示，AKI患者中≥60歲的老年人占比為57.7%，高于年輕組(42.3%)，同時(shí)老年人的腎功能恢復(fù)率更低，且因AKI導(dǎo)致的死亡率更高，調(diào)整其他混雜因素后，顯示AKI的發(fā)生與老年人共病、腎臟儲(chǔ)備功能下降、多重用藥等因素相關(guān)[28，29]。Nash等[30]發(fā)現(xiàn)15～39歲患者發(fā)生醫(yī)院AKI的風(fēng)險(xiǎn)為3.7%，40～59歲患者為5.6%，60～70歲患者為8.6%，80歲以上高達(dá)10.6%，年齡是AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加，衰弱是否也是老年人群AKI的危險(xiǎn)因素值得探討。

Baek等[31]納入533例老年住院患者(年齡≥65歲)，根據(jù)老年綜合評(píng)估將其分為3組：1～2分為輕度衰弱組(n=183)，3～4分為中度衰弱組(n=199)，5～8分歸入重度衰弱組(n=151)，共有54例(10.1%)患者發(fā)生AKI，其中重度衰弱組有27例，經(jīng)多元Cox回歸分析，重度衰弱組發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)更高(P=0.002)，重度衰弱組使AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.54倍，衰弱增加了AKI的發(fā)病率，衰弱可能是老年住院患者AKI的預(yù)測(cè)因素。Morton等[32]一項(xiàng)納入164例老年患者(平均年齡81歲)的研究，用CFS評(píng)估衰弱，1～4為“無明顯衰弱”，5～6分為“輕度到中度衰弱”，7～9分代表“嚴(yán)重衰弱”，研究顯示嚴(yán)重衰弱與AKI相關(guān)(RR=2.25，95%CI1.21～4.18)，并導(dǎo)致死亡率增高，因此評(píng)估衰弱對(duì)預(yù)測(cè)老年人發(fā)生AKI有重要作用。以上研究提示衰弱可能是老年患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素，且隨著衰弱程度的加重，AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

綜上，老年CKD患者是衰弱的高危人群，衰弱增加了老年CKD患者心血管事件、全因死亡、腎功能快速下降及AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在老年CKD的管理中，既要關(guān)注基礎(chǔ)疾病，又要關(guān)注老年人群的特殊性。衰弱的評(píng)估對(duì)老年CKD患者的預(yù)后有重要意義，在老年CKD患者的隨訪中應(yīng)進(jìn)行衰弱評(píng)估篩查，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，以改善預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。