鞠 琦，韋東瑤，田依凡，李 源，張雪艷，孫 麗，楊印東

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)是一組免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病，糖皮質(zhì)激素為首選治療方案，其次為血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)，IVIG是一種免疫調(diào)節(jié)劑，是從大量健康供體血漿中分離得到的，同時隨著靜脈內(nèi)給藥的發(fā)展，免疫球蛋白的治療潛力顯著增加，不僅可以用于預(yù)防和治療與抗體產(chǎn)生缺陷有關(guān)的原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷的感染，還用于治療全身性炎癥性疾病、自身免疫性疾病和神經(jīng)免疫疾病的患者。盡管IVIG具有許多獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，并且通常有很好的療效，但已報道了許多不良反應(yīng)，包括血液學(xué)并發(fā)癥，例如溶血性貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥以及彌漫性血管內(nèi)凝血等，但與大劑量的個體或累積劑量的IVIG相關(guān)的溶血反應(yīng)尚未得到充分的認識[1-2]，現(xiàn)將我們發(fā)現(xiàn)的1例CIDP應(yīng)用IVIG后出現(xiàn)溶血反應(yīng)報道如下，旨在提高臨床醫(yī)生對IVIG治療后可能出現(xiàn)的溶血反應(yīng)的認識，以期早期積極治療干預(yù)。

1 病例資料

患者，女，49歲，主因“四肢無力1個月，飲水嗆咳、吞咽困難1周”為主訴于2021-04-30入院，患者于1月前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢無力，主要表現(xiàn)為雙上肢抬舉費力，半月前出現(xiàn)雙下肢無力，主要表現(xiàn)為行走拖拽，伴雙眼無法自行睜開，上述癥狀進展性加重，入院7 d前家屬發(fā)現(xiàn)患者言語不清，舌頭略腫脹，伴飲水嗆咳、吞咽困難，無法進食，上述癥狀進展性加重，家屬均未予重視，未進行任何診治及用藥，入院前一日患者癥狀持續(xù)加重，舌頭腫脹，無法進食，追問病史，患者兩月前出現(xiàn)四肢水腫，進展性加重，未予治療，夜間盜汗半年，伴咳嗽咳痰20 d。入科查體：體溫36.5 ℃，脈搏89次/min，呼吸18次/min，血壓148/100 mmHg，雙肺呼吸音粗，一般狀態(tài)尚可，口唇發(fā)紺，球結(jié)膜無充血、水腫，頸軟，言語笨拙，構(gòu)音障礙，時間、地點、人物、定向力、記憶力、計算力不配合，雙眼無法自行睜開，右眼內(nèi)收不能，右眼對光反射欠佳，右眼上抬不能，無法伸舌，舌頭腫脹，左上肢肌力4+級，右上肢肌力3+級，雙下肢肌力5-級，四肢肌張力未見異常，未見肌萎縮及肥大，左側(cè)跟腱反射存在，余反射無法引出，四肢略水腫，感覺系統(tǒng)未見明顯異常。于入院當(dāng)天行腦脊液檢查，提示蛋白定性陽性，蛋白定量1.8 g/L，肌電圖提示：左正中神經(jīng)誘發(fā)電位波幅降低，右正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，遠端潛伏期延長，誘發(fā)電位波幅降低，右正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，雙腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢，左正中神經(jīng)F波傳導(dǎo)速度減慢，左脛神經(jīng)H反射誘發(fā)電位未引出。人體免疫功能檢查報告(CD4/CD8/CD3)均下降，pH：7.41，PCO2：36 mmHg，PO2：75 mmHg，Na+：136 mmol/L，血常規(guī)、生化常規(guī)、頸椎核磁、頭部核磁等未見明顯異常，初步診斷為慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，社區(qū)獲得性肺炎(非重癥)，低血氧癥。

患者既往青光眼病史，曾應(yīng)用激素治療，對激素極為抵觸，與患者及家屬溝通后仍拒絕，遂給予IVIG，于入院第二日給予IVIG(0.4 g/kg)，總劑量為25 g，共靜點5 d，5 d內(nèi)患者共接受了125 g IVIG，隨后患者癥狀較前明顯改善，停藥第二日，患者發(fā)現(xiàn)尿呈暗紅色，皮膚黃染，雙眼鞏膜黃染，急查生化常規(guī)、血常規(guī)及網(wǎng)織紅細胞提示丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(184 U/L)升高，紅細胞計數(shù)(2.87×1012/L)下降，血紅蛋白濃度(86 g/L)下降，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)(0.19×1012/L)升高，間接膽紅素(119.2 μmol/L)升高，臨床確定診斷為：慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，社區(qū)獲得性肺炎(非重癥)，低血氧癥，膽囊炎，膽紅素代謝紊亂，溶血性貧血。鑒于病情需要，再次與患者及家屬溝通后，同意激素治療，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，激素沖擊第三日，患者黃染消失。

2 討論

該患者為中年女性，病程2個月，出現(xiàn)顱神經(jīng)以及自主神經(jīng)損害，進展性加重，為慢性病程，頭頸核磁無明顯陽性體征，以及肌電圖提示運動傳導(dǎo)速度減慢，符合多根神經(jīng)受損的臨床診斷，結(jié)合腦脊液檢查：蛋白定量1.8 g/L，可診斷為慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，患者應(yīng)用累積劑量IVIG后出現(xiàn)溶血性貧血，符合靜脈注射人免疫球蛋白治療后出現(xiàn)溶血反應(yīng)的診斷。

IVIG目前被認為是通常耐受性良好的安全產(chǎn)品，IVIG以高劑量使用，最常以2 g/kg的劑量用作免疫調(diào)節(jié)劑[3]。它是從數(shù)以千計的獻血者那里采集的血液制品，包含可測量水平的抗A和抗B(IgG亞類)以及非ABO紅細胞抗體(例如抗D)[4]。IVIG輸注后可發(fā)生局部的(在輸注部位)或全身不良反應(yīng)，涉及整個身體或特定器官(如腎臟、皮膚)或系統(tǒng)(如神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng))，全身不良反應(yīng)可以在輸注后6 h內(nèi)立即發(fā)生(反應(yīng)的60%)，在輸注后6 h至1周內(nèi)發(fā)生延遲(反應(yīng)的40%)，而在幾周內(nèi)發(fā)生遲發(fā)(反應(yīng)的1%)和輸液后的幾個月。立即發(fā)生全身反應(yīng)，例如頭和身體酸痛，發(fā)冷和發(fā)燒，通常是輕度的，很容易治愈。立即發(fā)生過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)并不常見。最常見的延遲全身反應(yīng)是持續(xù)性頭痛。較不常見但較嚴(yán)重的延遲反應(yīng)包括無菌性腦膜炎，腎衰竭，血栓栓塞和溶血反應(yīng)。晚期反應(yīng)不常見，但通常很嚴(yán)重，包括肺部疾病，腸炎，皮膚病和感染性疾病[5]。

加拿大的IVIG溶血藥物警戒小組已通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對輸注IVIG后的溶血反應(yīng)的定義進行了形式化[6]。當(dāng)在IVIG給藥后10 d內(nèi)發(fā)生溶血并且滿足以下附加標(biāo)準(zhǔn)，則該病例被視為IVIG后出現(xiàn)溶血反應(yīng)：血紅蛋白(Hb)下降超過1 g/dL，直接抗球蛋白試驗(DAT)陽性和(或)至少一項以下發(fā)現(xiàn)中的發(fā)現(xiàn)：(1)網(wǎng)狀細胞(Ret)計數(shù)增加；(2)乳酸脫氫酶(LDH)增加;(3)觸球蛋白低;(4)未結(jié)合的高膽紅素血癥;或(5)血漿中游離Hb升高[7]。溶血通常與大劑量的個體(至少2 g/kg)和累積劑量(>100 g，許多作者報道劑量>100～200 g)[8]以及潛在的免疫系統(tǒng)疾病和炎癥狀態(tài)有關(guān)[9-12]。

IVIG輸注后發(fā)生具有臨床意義的溶血病的兩種機制[13]。第一步是將ABO異血凝素被動轉(zhuǎn)移至非O血型患者。第二步是增強潛在炎癥狀態(tài)患者的免疫系統(tǒng)活性，并從循環(huán)中加速去除致敏的紅細胞[14-15]，同時由于IVIG包含高分子量IgG復(fù)合物，因此它們可以通過激活補體來模擬免疫復(fù)合物[16]，這些復(fù)合物與RBC上的補體受體1結(jié)合，導(dǎo)致紅細胞吞噬作用，從而減少血紅蛋白。Wilson等[17]報道，與原發(fā)性免疫缺陷患者相比，接受IGIV治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者更容易發(fā)生溶血[18]。

3 結(jié)論

IVIG作為免疫調(diào)節(jié)劑以廣泛應(yīng)用于各類疾病的臨床治療，大多數(shù)患者對IVIG耐受較好且不良反應(yīng)通常較輕，而靜脈注射免疫球蛋白后出現(xiàn)的溶血反應(yīng)一般情況是亞臨床的，沒有長期后遺癥，在極少數(shù)情況下會發(fā)生嚴(yán)重的貧血和并發(fā)癥，而這種情況最常見于大劑量IVIG個體以及與累積劑量的IVIG有關(guān)，所以在應(yīng)用IVIG時要提高接受中、大劑量的患者發(fā)生重大溶血的可能性的認識。