付佳寧，郭長(zhǎng)秀，劉海鋒，連 續(xù)

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 牡丹江 157011；3.寧安市人民醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157400)

糖尿病(DM)作為目前患病率增長(zhǎng)速度最快的慢性疾病之一，分析其原因，社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人口增長(zhǎng)、環(huán)境改變、遺傳易感等因素以及各因素之間內(nèi)在關(guān)聯(lián)共同發(fā)揮了作用。在我國(guó)糖尿病患病人群中以2型糖尿病(T2DM)為主,1型糖尿病(T1DM)及其他特殊類型糖尿病較為少見[1]。目前，T2DM的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，胰島素調(diào)控血糖能力下降即胰島素抵抗(RI)以及胰島β細(xì)胞功能減退所致的胰島素分泌減少是其病理生理學(xué)特點(diǎn)。糖尿病可影響全身多個(gè)組織器官，引起多種急、慢性并發(fā)癥[2]。其并發(fā)癥對(duì)患者的身體、心理造成的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血糖增高的影響。

亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)，表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素(TSH)水平增高，而游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平維持在正常范圍內(nèi)。因其癥狀不典型，在臨床工作中常常忽略其疾病本身以及對(duì)其他疾病所造成的危害。亞臨床甲狀腺功能減退癥在總?cè)巳褐械幕疾÷蕿?%～9%[3]，而T2DM合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率約為單純亞臨床甲減患病率的2～3倍。關(guān)于TSH是否會(huì)影響糖尿病代謝指標(biāo)，是否會(huì)對(duì)糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展有一定影響已成為目前的研究熱點(diǎn)。此綜述現(xiàn)就TSH與T2DM代謝指標(biāo)及血管并發(fā)癥相關(guān)性進(jìn)行分析。

1 促甲狀腺激素及促甲狀腺激素受體概述

1.1 促甲狀腺激素促甲狀腺激素(TSH)是由垂體前葉分泌的由211個(gè)氨基酸組成的兩條肽鏈，其共同構(gòu)成了同分異構(gòu)二聚體，受促甲狀腺激素激素釋放激素的調(diào)控[4]。TSH可促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生，在甲狀腺激素合成及釋放過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。此外，TSH可直接或間接的參與血糖、血脂、尿酸等代謝過程。TSH因其在甲狀腺疾病中血清濃度變化早于游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)是目前反映甲狀腺激素水平最敏感的指標(biāo)[5]之一。

1.2 促甲狀腺激素受體促甲狀腺激素受體(TSHR)是細(xì)胞膜內(nèi)蛋白7次跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)受體)之一，由764個(gè)氨基酸共同構(gòu)成[6]。TSHR與TSH結(jié)合后，可將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，激活細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶(AC)，使細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平增高，繼而激活蛋白激酶A(PKA)，使其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[7]。TSHR mRNA不僅僅局限在甲狀腺濾泡細(xì)胞表面表達(dá)，也廣泛分布于下丘腦、垂體 、骨骼肌、肝臟、腎臟、脂肪等組織細(xì)胞中。因此，促甲狀腺激素可以作用于甲狀腺外組織[8]。

2 TSH與代謝指標(biāo)的關(guān)系

2.1 TSH與糖代謝的關(guān)系

2.1.1 促甲狀腺激素與血糖的關(guān)系 關(guān)于TSH與血糖之間的關(guān)系目前有較多研究但結(jié)論并不一致，有學(xué)者認(rèn)為輕度甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退的患者，在甲狀腺激素水平接近正常的情況下，TSH水平與胰島β細(xì)胞功能是正相關(guān)關(guān)系[9]，即TSH水平增高可刺激胰島素的釋放。可能機(jī)制為：TSH可直接作用于胰島β細(xì)胞中的葡萄糖傳感器-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體2(GLUT2)[10]，通過激活CAMP/PKA通路，上調(diào)GLUT2表達(dá)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取及利用。此外，TSH還可以上調(diào)葡萄糖激酶(GCK)[11]表達(dá)，增加其活性，GCK可催化生成葡萄糖-6-磷酸(G6P)進(jìn)入糖酵解途徑，使細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高，觸發(fā)細(xì)胞膜上鈣離子通道，使胰島素分泌增加。TSH也可上調(diào)磷酸稀醇丙酮酸脫羧酶(PEPCK)以及G6PmRNA轉(zhuǎn)錄及表達(dá)[12]，也可抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，使AMPK對(duì)PEPCK及G6P基因表達(dá)作用減弱、糖異生增強(qiáng)，繼而影響血糖水平。但有部分研究顯示，TSH可導(dǎo)致胰島素分泌減少，其原因是TSH通過影響脂肪因子而作用于胰島β細(xì)胞[13]，使其分泌受到抑制繼而血糖增高。此外，2型糖尿病患者甲狀腺功能正常但甲狀腺微觀結(jié)構(gòu)紊亂也會(huì)造成血糖波動(dòng)，其微觀結(jié)構(gòu)紊亂程度與血糖水平及胰島素抵抗程度相關(guān)。

2.1.2 TSH與胰島素抵抗 胰島素抵抗(RI)是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用效率下降，機(jī)體分泌過多的胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥以維持血糖的穩(wěn)定。近年來，大量的研究表明，TSH與胰島素抵抗有顯著相關(guān)性，而胰島素抵抗與體重指數(shù)(BMI)互為影響因素[14]。目前，關(guān)于TSH與體重指數(shù)(BMI)的研究尚存在爭(zhēng)議，但通過較多的研究肯定了TSH與BMI的正向相關(guān)性[15]。TSH水平的升高可導(dǎo)致甲狀腺激素水平下降，而甲狀腺激素水平變化可引起基礎(chǔ)代謝的下降，繼而脂肪囤積、體重增加。TSH也可與脂肪細(xì)胞表面的TSHR特異性結(jié)合，促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞進(jìn)一步分化，形成成熟的脂肪細(xì)胞。人們?cè)谙嚓P(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，胰島素參與調(diào)節(jié)瘦素基因的表達(dá)[16]，而瘦素對(duì)胰島素分泌有抑制作用。目前研究認(rèn)為，血清促甲狀腺激素通過下丘腦-垂體-瘦素軸影響瘦素的分泌。以上因素最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，而肥胖又加重了胰島素抵抗，二者互為因果加重彼此程度。

2.2 TSH與血脂水平關(guān)系

2.2.1 TSH與膽固醇 TSH可通過參與膽固醇合成及轉(zhuǎn)化改變循環(huán)中膽固醇濃度[17]。TSHR存在于肝細(xì)胞表面，TSHR與TSH結(jié)合引起肝臟cAMP濃度增高[18]，異常升高的cAMP與膽固醇合成的限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸單酰COA還原酶(HMGCR)結(jié)合，HMGCR轉(zhuǎn)錄作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致膽固醇生成增加。此外，TSH可以通過促血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)的作用而減少膽固醇的肝外積累量。高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)均在CETP作用下進(jìn)行脂質(zhì)間轉(zhuǎn)換。與此同時(shí)，也有部分學(xué)者認(rèn)為，脂肪酶(HL)可通過作用于未酯化的膽固醇被肝臟攝取，繼而減少肝外組織的膽固醇含量；有大量證據(jù)表明，TSH可導(dǎo)致血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌9濃度改變，間接導(dǎo)致膽固醇濃度的變化。

2.2.2 TSH與甘油三酯 關(guān)于TSH與甘油三酯(TG)代謝相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，諸多研究認(rèn)為TSH是通過TSHR/過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)/腺苷酸活化蛋白1c(SREBP-1c)信號(hào)通路增加肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的濃度[19]。此外，有大量證據(jù)表明，TSH與胰島素抵抗(RI)呈顯著正相關(guān)。而IR與脂蛋白脂肪酶(LPL)的表達(dá)及活性呈負(fù)向相關(guān)性。IR增加會(huì)導(dǎo)致LPL表達(dá)及活性下降，使乳糜微粒(CM)以及LDL-C中TG水解減少，故肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯濃度升高。

2.3 TSH與血壓的關(guān)系TSH對(duì)血壓的影響機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。目前大部分研究認(rèn)為，TSH可通過使外周血管阻力增加以及動(dòng)脈管壁僵硬度的改變使血壓進(jìn)一步上升。TSH的上升，心臟輸出量以及腎臟血流量下降，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，繼而引起血壓升高。此外，血清促甲狀腺激素可通過下丘腦-垂體-瘦素軸影響瘦素的分泌，而瘦素可參與血壓的調(diào)控。近年來，隨著研究的進(jìn)一步深入，有部分學(xué)者認(rèn)為，基因的多態(tài)性參與了血壓調(diào)控的環(huán)節(jié)[20]。有研究觀察了高血壓家系中TSH分布水平，主要集中在正常范圍的高限值，以此推測(cè)TSHR的多態(tài)性以及甲狀腺軸相關(guān)基因的遺傳變異均可對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

2.4 TSH與尿酸水平的關(guān)系促甲狀腺激素水平與尿酸水平有一定的相關(guān)性。TSH水平的升高會(huì)引起心臟輸出量、腎臟血流量減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降(eGFR)，尿酸經(jīng)腎臟排泄減少，故血尿酸水平升高[21]。而血尿酸水平上升會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在腎小管、腎盂、尿道的沉積，可對(duì)腎臟造成進(jìn)一步損傷，形成閉環(huán)的損傷鏈。此外，TSH異常患者BMI也有顯著變化，BMI可參與嘌呤代謝。有研究認(rèn)為，脂肪動(dòng)員的增加，酮體生成增多可抑制尿酸排泄；也有學(xué)者認(rèn)為，肥胖患者對(duì)尿酸的影響主要是體內(nèi)脂肪的過渡堆積，體內(nèi)核酸數(shù)量發(fā)生變化，故嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸增多。大量證據(jù)顯示，肥胖患者的胰島素抵抗程度會(huì)影響腎近曲小管表面泵的活性，Na+-H+轉(zhuǎn)換即Na+的重吸收及H+的排泄增加。尿中的H+可通過陰離子交換系統(tǒng)吸收有機(jī)酸等陰離子，尿酸鹽通過陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)使尿酸的重吸收增加[22]。綜上所述，各種原因可引起B(yǎng)MI水平上升,促甲狀腺激素又與BMI水平正相關(guān)，故促甲狀腺激素間接影響尿酸水平變化。

3 TSH與T2DM血管并發(fā)癥

隨著對(duì)糖尿病了解的深入，人們不僅僅只關(guān)注糖尿病所引起的血糖血糖變化，更關(guān)注糖尿病并發(fā)癥對(duì)人們身體、心理的嚴(yán)重危害。 糖尿病是心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在糖尿病血管病變中主要包括大血管動(dòng)脈硬化以及微血管循環(huán)障礙。大血管動(dòng)脈硬化主要侵犯冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈。而微循環(huán)障礙也可導(dǎo)致糖尿病腎臟病變及糖尿病視網(wǎng)膜的病變[23]。TSH與糖尿病血管病變發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前大量證據(jù)表明在人體穩(wěn)態(tài)中體內(nèi)氧化應(yīng)激與抗氧化應(yīng)激時(shí)刻維持動(dòng)態(tài)平衡。糖尿病患者高糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致糖代謝、脂代謝障礙，從而引起自由基生成增加。加之糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能減退，可導(dǎo)致對(duì)氧磷酶和芳香醇酶活性進(jìn)一步下降。故該因素使抗氧化能力顯著降低最終促進(jìn)血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。有部分學(xué)者認(rèn)為，T2DM患者廣泛存在胰島素抵抗，胰島素抵抗會(huì)刺激下丘腦-垂體-甲狀腺-脂肪軸，繼而使TSH水平發(fā)生變化，隨著TSH水平升高，胰島素抵抗會(huì)逐漸加重[24]。此外，TSH水平異常升高可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)而引起血脂代謝、凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及胰島素抵抗，進(jìn)一步影響糖尿病血管并發(fā)癥進(jìn)展。糖尿病患者常常會(huì)合并高血壓、血脂代謝紊亂、超重或肥胖，此類伴發(fā)疾病均為血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[25]。且TSH水平升高會(huì)使上述指標(biāo)進(jìn)一步發(fā)展，故糖尿病合并甲狀腺功能減退癥患者檢測(cè)甲狀腺功能特別是TSH水平其意義更加明確。

4 總結(jié)與展望

T2DM患者易伴發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退，可存在癥狀疊加及對(duì)疾病的進(jìn)展相互影響。為進(jìn)一步改善糖尿病患者生存質(zhì)量，本綜述就TSH與糖尿病代謝指標(biāo)及血管并發(fā)癥相關(guān)性進(jìn)行分析，在臨床治療中可以通過控制T2DM患者TSH水平改善糖尿病患者高糖、高脂的代謝狀態(tài)，故可延緩相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)改善糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后有一定應(yīng)用價(jià)值。因此，對(duì)于糖尿病患者應(yīng)及早、定期進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，從而減少及延緩糖尿病常見并發(fā)癥的進(jìn)展。