2021年12月6日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系孔煒教授的研究團(tuán)隊(duì)在CirculationResearch雜志上在線發(fā)表了題為“Unspliced XBP1 counteracts β-catenin to inhibit vascular calcification”的研究論文，報(bào)道了非剪接型XBP1對(duì)血管鈣化及β-catenin信號(hào)的重要調(diào)控作用。

血管鈣化是指鈣磷結(jié)晶在血管壁的異常沉積，是動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎病、糖尿病等的重要并發(fā)癥。越來(lái)越多的研究表明，血管鈣化是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前尚無(wú)有效的干預(yù)方法。該研究發(fā)現(xiàn)，非剪接型XBP1(unspliced XBP1，XBP1u)在慢性腎病患者及慢性腎病小鼠的鈣化血管中表達(dá)下調(diào)。XBP1u在血管平滑肌細(xì)胞的敲低能促進(jìn)高磷誘導(dǎo)的Runx2和Msx2等鈣化標(biāo)志物的表達(dá)和平滑肌細(xì)胞鈣化。在腺嘌呤飲食喂養(yǎng)或5/6腎切除誘導(dǎo)的小鼠慢性腎病模型中，平滑肌細(xì)胞特異性缺失XBP1小鼠與對(duì)照小鼠相比，也出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的血管鈣化，提示XBP1u是新的內(nèi)源性血管鈣化抑制因子。

β-catenin信號(hào)在胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生和血管鈣化等過(guò)程中均發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。該研究針對(duì)XBP1u進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用分析，發(fā)現(xiàn)XBP1u通過(guò)其C端的降解結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合β-catenin，促進(jìn)β-catenin的泛素-蛋白酶體降解，阻斷β-catenin對(duì)下游靶基因Runx2和Msx2等的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制血管鈣化的發(fā)生，而且，該過(guò)程并不依賴(lài)于以GSK-3β為核心的經(jīng)典破壞復(fù)合物，說(shuō)明XBP1u介導(dǎo)的降解是β-catenin信號(hào)調(diào)控的新機(jī)制。