劉玉坤 郭智

慢性髓系白血病(CML)是一種慢性髓系增殖性腫瘤，粒細(xì)胞的無(wú)分化增殖抑制正常造血導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)。在許多發(fā)展中國(guó)家和部分發(fā)達(dá)國(guó)家，結(jié)核病仍是一種高度流行的疾病，尤其是合并糖尿病、惡性腫瘤、艾滋病病毒感染和使用免疫抑制劑的患者，發(fā)病率明顯升高。此外，不良的社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境也與其發(fā)病率相關(guān)。目前，對(duì)結(jié)核病的治療仍以化學(xué)藥物治療為主，抗結(jié)核藥物可通過(guò)改變肝酶代謝影響其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，對(duì)于CML合并結(jié)核病患者的治療仍然存在很多困難。

一、CML概況

CML是一種后天產(chǎn)生的造血干細(xì)胞病變性疾病，是由于費(fèi)城染色體遺傳畸變引起的。它的發(fā)生是由于9號(hào)和22號(hào)染色體之間的相互易位，在分子生物學(xué)水平導(dǎo)致BCR/ABL融合基因的形成，該基因編碼的蛋白產(chǎn)物具有酪氨酸激酶特性，這是導(dǎo)致CML發(fā)生的本質(zhì)原因[1]。正因?yàn)槿绱耍ㄟ^(guò)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療能使該疾病達(dá)到緩解，甚至達(dá)到功能性治愈。盡管異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一被證實(shí)的能根治CML的手段，但由于相當(dāng)高的移植相關(guān)病亡率，對(duì)于絕大部分患者來(lái)說(shuō)，TKI是被國(guó)內(nèi)外CML指南批準(zhǔn)的治療慢性和加速期CML的首選藥物[2]，TKI治療包括一系列藥物，其中伊馬替尼作為CML患者的一線TKI已經(jīng)使用了10余年，二線TKI治療藥物包括達(dá)沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。三線TKI治療藥物普納替尼、奧雷巴替尼已用于T315I基因突變的耐藥CML患者[3]。

二、結(jié)核病與血液腫瘤

結(jié)核病是世界上最常見(jiàn)的傳染性疾病之一，也是單一病原體導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的感染性疾病，并非所有人都會(huì)因?yàn)楦腥窘Y(jié)核分枝桿菌而患病，但是免疫功能低下的患者，如惡性腫瘤、艾滋病病毒感染、糖尿病、酗酒和終末期腎病(ESRD)的患者，感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)病率驟增，這些患者發(fā)生播散性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且病亡率顯著增加[4-5]。因?yàn)檫@類患者可能出現(xiàn)不典型的結(jié)核病癥狀，因此需要對(duì)這類患者提高警惕，早期充分的篩查和及時(shí)的治療十分重要[6]。

結(jié)核病包括活動(dòng)性結(jié)核病和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的再激活，目前結(jié)核病在惡性腫瘤中的發(fā)病率不斷上升。據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤患者合并結(jié)核病的患病率約為普通人群的9倍，其中白血病最為常見(jiàn)[7]。Al-Anazi等[8]研究了477例不同類型的惡性血液病患者合并結(jié)核病的患病情況，有18例血液系統(tǒng)疾病和造血干細(xì)胞移植患者發(fā)生結(jié)核病，導(dǎo)致患病的主要相關(guān)因素是：原發(fā)血液疾病導(dǎo)致免疫力下降、年齡超過(guò)50歲，以及接受化放療及激素治療。結(jié)核病主要發(fā)生的部位是肺部，其中16例患者接受系統(tǒng)性抗結(jié)核治療后15例得到有效控制。Chen等[9]總結(jié)了2984例不同類型惡性血液病患者合并活動(dòng)性結(jié)核病的患病情況，其中急性髓系白血病(AML)1011例、骨髓增生異常綜合征和重型再生障礙性貧血265例、急性淋巴細(xì)胞白血病276例、多發(fā)性骨髓瘤307例、淋巴瘤956例、CML和慢性淋巴細(xì)胞白血病169例。AML和CML作為常見(jiàn)的惡性血液病，結(jié)核病發(fā)病率較高，可能與這類患者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的再激活相關(guān)[10]。

Lui等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)超過(guò)14年的大型回顧性隊(duì)列研究，強(qiáng)調(diào)了CML患者中結(jié)核病的發(fā)病率。在這項(xiàng)研究中，1082例來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的CML患者與10 820 名非CML人群隊(duì)列進(jìn)行匹配。兩組人群均出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病患者，CML患者并發(fā)結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。作者認(rèn)為，免疫功能缺陷狀態(tài)下發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植的CML患者，因?yàn)槠鋼p傷了細(xì)胞及體液免疫。即使沒(méi)有進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，與普通人群相比，CML患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也更高。在研究期間，他們發(fā)現(xiàn)CML患者中結(jié)核病發(fā)病率的增加與TKI治療沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但合并結(jié)核病增加了CML患者的病亡率。該研究的結(jié)論認(rèn)為，伊馬替尼治療期間CML患者的結(jié)核病發(fā)病率增加，可能是由于T淋巴細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損導(dǎo)致宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的易感性增加。CML患者存在一種免疫缺陷狀態(tài)，主要是由于骨髓源性抑制細(xì)胞導(dǎo)致的，骨髓源性抑制細(xì)胞能干擾先天和后天性免疫。目前已廣泛認(rèn)為特定基因異常導(dǎo)致受體、酶、細(xì)胞及亞細(xì)胞水平的失調(diào)，影響T細(xì)胞的激活、增殖和成熟。在使用伊馬替尼治療期間，CML患者發(fā)生結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)增加，可能的原因包括CML患者自身的狀況或TKI治療后導(dǎo)致患者處于免疫抑制的狀態(tài)。

三、CML與抗結(jié)核治療

由于抗結(jié)核藥物和TKI治療之間的藥物相互作用，CML患者合并結(jié)核病時(shí)結(jié)核病的治療是一個(gè)難題，需要有可行的管理建議以降低CML合并結(jié)核病患者的發(fā)病率和病亡率。一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。如出現(xiàn)耐藥性或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，建議采用二線抗結(jié)核藥物治療。由于抗結(jié)核藥物具有包括肝毒性、視神經(jīng)炎、色/視覺(jué)受損、周圍神經(jīng)病變和胃腸道紊亂等潛在的不良反應(yīng)，用藥期間需要密切監(jiān)測(cè)[12-13]。此外，已知某些抗結(jié)核藥物與其他作用于肝臟細(xì)胞色素P450酶的藥物同時(shí)使用時(shí)，會(huì)相互干擾其在肝臟的代謝進(jìn)而影響生物利用度[14]。這也見(jiàn)于使用抗結(jié)核藥物治療CML合并結(jié)核病，同時(shí)也在使用TKI進(jìn)行治療的患者[15]。

有研究表明，伊馬替尼治療可導(dǎo)致低γ球蛋白血癥狀態(tài)，亦有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室研究表明，TKI特別是伊馬替尼和達(dá)沙替尼，可損傷體外T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，此外，伊馬替尼可引起淋巴細(xì)胞減少，而達(dá)沙替尼抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，尼洛替尼抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的功能。研究認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞信號(hào)受損與伊馬替尼治療相關(guān)，從而導(dǎo)致宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌、乙型肝炎病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染的易感性增加。這些研究均表明，通過(guò)TKI治療，特別是伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼洛替尼治療CML，影響了CML相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)[16]。然而，關(guān)于TKI對(duì)免疫其他方面影響的證據(jù)仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

眾所周知，社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、吸煙史、BCR/ABL基因的定量分析以及患者的工作狀態(tài)對(duì)評(píng)估結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)很重要。Ghadyalpatil等[17]對(duì)1100例CML患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。他們分析了一組曾經(jīng)患過(guò)結(jié)核病的人群的數(shù)據(jù)，并跟蹤他們，以研究活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)展，作為這項(xiàng)研究的主要結(jié)果。共有21例有結(jié)核病患病史(包括肺內(nèi)和肺外結(jié)核)的患者，在中位隨訪期間(49個(gè)月)，3例接受伊馬替尼治療的患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病，但沒(méi)有報(bào)告結(jié)核病再激活患者。從開(kāi)始接受伊馬替尼治療時(shí)，結(jié)核病的平均持續(xù)時(shí)間為17個(gè)月。這項(xiàng)研究提出了伊馬替尼治療導(dǎo)致結(jié)核病患者細(xì)胞介導(dǎo)免疫失調(diào)的可能性。隨后，由于利福平(CYP450酶的有效誘導(dǎo)劑)的相互作用，患者在服用抗結(jié)核藥物治療6個(gè)月時(shí)，增加伊馬替尼的服用劑量，在隨訪期間未報(bào)告不良反應(yīng)事件。

Bhuiyan等[18]研究分析了CML患者結(jié)核病發(fā)病率增加的相關(guān)因素，30例接受伊馬替尼治療的CML患者被隨訪超過(guò)1年，追蹤結(jié)核病的發(fā)病情況。3例患者發(fā)生了肺結(jié)核，而1例患者發(fā)生脊柱結(jié)核。這些發(fā)現(xiàn)基于伊馬替尼介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)抗原的破壞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫缺陷，由此增加了感染結(jié)核分枝桿菌、乙型肝炎病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的風(fēng)險(xiǎn)。Bhatnagar等[19]研究認(rèn)為，基于利福平的抗結(jié)核治療可導(dǎo)致CML患者達(dá)沙替尼或伊馬替尼血漿濃度下降。因此，CML患者合并結(jié)核病時(shí)需采用不同的治療策略，在使用利福平抗結(jié)核治療時(shí)伊馬替尼劑量遞增，直到這些患者出現(xiàn)分子生物學(xué)緩解。另一種較好的治療選擇是，不使用利福平，采用異煙肼、莫西沙星、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治療這類患者。然而，在缺乏有效指南的情況下，這些報(bào)道均是基于部分患者反映的共同的治療經(jīng)驗(yàn)。另一項(xiàng)對(duì)14名健康受試者進(jìn)行的單中心單設(shè)計(jì)序列研究，觀察利福平和伊馬替尼同時(shí)用藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果。同時(shí)給予CYP3A誘導(dǎo)劑和伊馬替尼，發(fā)現(xiàn)血漿伊馬替尼濃度會(huì)降低。因此，當(dāng)CML患者使用達(dá)沙替尼或伊馬替尼治療時(shí)，建議使用非利福平為主的抗結(jié)核藥物，如氟喹諾酮類藥物，避免與伊馬替尼有過(guò)多的相互作用。另一種方式是增加TKI劑量(例如較基線增加50%)或切換到具有更好耐受性和無(wú)明顯相互作用的TKI類藥物，以實(shí)現(xiàn)達(dá)到分子生物學(xué)緩解的目的[20]。

四、CML合并結(jié)核分枝桿菌感染的思考

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，結(jié)核分枝桿菌感染發(fā)生率高于一般人群，而且大多數(shù)患者存在肺外結(jié)核或不典型結(jié)核特征。需要強(qiáng)調(diào)的是，恰當(dāng)?shù)奶幚鞢ML患者的結(jié)核病是成功治療CML患者的重要因素，遺憾的是，這在目前的國(guó)內(nèi)外指南中尚未有具體的報(bào)道。目前也沒(méi)有關(guān)于這種臨床情況的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或薈萃分析來(lái)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化治療，現(xiàn)僅有一些病例報(bào)告以及少數(shù)可能存在偏見(jiàn)和混雜因素的觀察性研究。CML和結(jié)核病都需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間和更規(guī)范的隨訪，需要更嚴(yán)格的管理。在CML合并結(jié)核病患者中，如果治療策略不能同時(shí)兼顧這兩種疾病，可能會(huì)導(dǎo)致病亡率增加。

抗結(jié)核藥物/其他藥物與TKI治療相互作用，通過(guò)改變肝臟細(xì)胞色素酶系統(tǒng)影響代謝。當(dāng)開(kāi)始采用TKI治療CML時(shí)，需要同時(shí)兼顧抗結(jié)核治療，因此，對(duì)這兩種疾病的治療決策都提出了挑戰(zhàn)。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，建議CML患者合并結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)，若使用利福平進(jìn)行抗結(jié)核治療，并選擇伊馬替尼/達(dá)沙替尼治療CML，可以通過(guò)增加劑量使伊馬替尼/達(dá)沙替尼保持在有效的血藥濃度，但采用非利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療，TKI藥物劑量可不做調(diào)整。此外，對(duì)于接受伊馬替尼/達(dá)沙替尼治療的CML患者，在使用抗結(jié)核藥物并調(diào)整TKI劑量或非利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療后，在隨訪期間沒(méi)有實(shí)現(xiàn)分子生物學(xué)緩解，建議進(jìn)行基因突變檢測(cè)或考慮采用伊馬替尼或達(dá)沙替尼以外的其他TKI藥物進(jìn)行治療。建議在治療過(guò)程中篩查疑似結(jié)核病或有發(fā)展為結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的CML患者，特別是來(lái)自結(jié)核病高流行地區(qū)和存在其他免疫功能低下因素的患者，推薦采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)進(jìn)行篩查。

目前尚未有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或國(guó)內(nèi)相關(guān)指南指導(dǎo)CML合并結(jié)核病患者的治療。僅有少數(shù)病例報(bào)道和回顧性隊(duì)列研究發(fā)表了一些臨床經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)論。因此，缺乏明確的治療策略來(lái)處理這種臨床狀況。未來(lái)仍然需要進(jìn)一步的研究和專門的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以制定更為明確和充分的治療指南，提高這類患者的治療療效，降低發(fā)病率和病亡率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)劉玉坤：論文撰寫(xiě)；郭智：論文指導(dǎo)和修改