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非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療及免疫治療進(jìn)展①

2022-11-21 06:18張語涵李姍姍蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院安徽省生化藥物工程技術(shù)研究中心蚌埠233030
中國免疫學(xué)雜志 2022年14期
關(guān)鍵詞:中位免疫治療單抗

張語涵 李姍姍 劉 浩(蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,安徽省生化藥物工程技術(shù)研究中心,蚌埠 233030)

肺癌發(fā)病率及病死率在各種惡性腫瘤中均位居榜首。各種肺癌類型中,非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者高達(dá)85%,最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差且常伴有神經(jīng)功能障礙。研究顯示,初診時就發(fā)現(xiàn)約10%~25%肺癌患者伴有腦轉(zhuǎn)移,整個發(fā)展過程中出現(xiàn)的比例更是高達(dá)50%[1]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療可采用全腦放療聯(lián)合類固醇,改善腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)功能障礙。接受立體放射外科治療的單個腦轉(zhuǎn)移患者存活率有所提高。健康狀況良好伴有明顯癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療效果較好。但多數(shù)NSCLC患者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時健康情況較差,無法接受手術(shù)或放射外科治療。以順鉑為基礎(chǔ)的化療一直是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但血腦屏障(blood brain barrier,BBB)阻礙了大部分化療藥物抵達(dá)腦部腫瘤位置,中位生存期通常僅為3~6個月。靶向治療與免疫治療的出現(xiàn)將NSCLC治療帶入了“個體化治療”和“精準(zhǔn)治療”時代。隨著對NSCLC腦轉(zhuǎn)移研究的不斷深入,針對相應(yīng)基因突變的分子靶向藥物和免疫治療相關(guān)藥物的不斷發(fā)展,患者疾病控制時間和總生存時間顯著延長,給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來曙光?,F(xiàn)就NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療及免疫治療進(jìn)展綜述如下。

1 NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上,針對已明確的致癌位點設(shè)計相應(yīng)治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異性結(jié)合致癌位點相并發(fā)揮作用,促使腫瘤細(xì)胞特異性死亡,但不會波及腫瘤周圍正常組織細(xì)胞,因此分子靶向治療又稱為“生物導(dǎo)彈”。對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,選擇靶向治療時需根據(jù)不同驅(qū)動基因突變類型選擇治療方案。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移最常見的驅(qū)動基因。

1.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)EGFR是上皮生長因子細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)受體,當(dāng)EGFR發(fā)生突變或過表達(dá)時會引發(fā)腫瘤。與配體結(jié)合時,EGFR被激活,由單體轉(zhuǎn)化為二聚體,進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的激酶通路。EGFR自磷酸化可引導(dǎo)下游通路蛋白磷酸化,包括MAPK、AKT和JNK通路,通過激活上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、增殖、分化、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及抑制細(xì)胞凋亡等。在亞洲,約40%~60%EGFR突變患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)是一代EGFR-TKI的代表藥,通過與受體激酶區(qū)域可逆性結(jié)合抑制EGFR。與化療相比,一代EGFR-TKI單藥治療腦轉(zhuǎn)移患者幾年前已被證實顱內(nèi)有效率顯著提高,患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和中位總生存期(overall survival,OS)顯著延長[2-3]。吉非替尼單藥治療41例EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,完全緩解13例,無患者出現(xiàn)≥4級毒性,中位PFS為14.5個月,OS為21.9個月,結(jié)果還表明外顯子19缺失突變腦轉(zhuǎn)移患者較21號外顯子L858R突變患者預(yù)后更好[2]。腦脊液中厄洛替尼濃度比吉非替尼更高,因此厄洛替尼在預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移方面可能比吉非替尼更有效,擁有更長的PFS和更低的中樞神經(jīng)進(jìn)展概率[4]。LI等[5]對279例NSCLC患者隨訪22個月發(fā)現(xiàn),厄洛替尼一線治療腦轉(zhuǎn)移患者中樞神經(jīng)進(jìn)展時間為30個月,較吉非替尼15.8個月高出14.2個月,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低30.5%。一代EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者已顯示出優(yōu)越療效。但一代EGFR-TKI穿透BBB能力有限且終會出現(xiàn)抵抗力,出現(xiàn)最多的是獲得性耐藥T790M突變。研究顯示,相比于標(biāo)準(zhǔn)劑量的厄洛替尼,采用厄洛替尼高劑量持續(xù)脈沖給藥減少了腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展并延緩耐藥,由于樣本量少,還需更多數(shù)據(jù)證明[6]。

阿法替尼(Afatinib)是EGFR突變陽性NSCLC二代靶向抑制劑。LUX-LUNG 3/6匯總研究發(fā)現(xiàn),相比于化療組,阿法替尼組治療無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者PFS為8.2個月,較化療組PFS(5.4個月)更長,這種改善與無腦轉(zhuǎn)移患者觀察到的PFS相似。根據(jù)3期LUX-LUNG試驗綜合分析,與化療相比,阿法替尼治療可有效預(yù)防NSCLC患者CNS進(jìn)展。LUX-LUNG 3、6和7試驗中,中位隨訪接受阿法替尼治療的485例無基線腦轉(zhuǎn)移患者13個月,患者CNS進(jìn)展率為6.4%。與吉非替尼相比,阿法替尼顯著延長了PFS和OS,在預(yù)防隨后的腦轉(zhuǎn)移方面兩者具有相同效果[7]。薈萃分析表明,EGFR突變的NSCLC一線治療中,還沒有確鑿證據(jù)表明阿法替尼比一代EFGRTKI療效更好[8]。依舊不可避免的是阿法替尼治療患者仍會在較短一段時間后繼續(xù)發(fā)展。T790M突變是其耐藥的主要機(jī)制,且該突變存在于50%以上患者。

奧希替尼(Osimertinib)是一種口服、高選擇性的不可逆三代EGFR-TKI,可有效針對一、二代EGFR-TKI產(chǎn)生的T790M突變,保留了野生型EGFR活性,較一、二代EGFR-TKI具有更高的BBB穿透率(一、二代EGFR-TKI:1.13%~3.3%;奧希替尼:2.5%~16%),且在臨床相關(guān)劑量下可誘導(dǎo)腫瘤持續(xù)消退[9-11]。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,將556例NSCLC患者按1∶1比例分配到奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)EGFRTKI組,116例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者中,奧希替尼組中位PFS為15.2個月,較標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組(9.6個月)顯著延長[12]。AURA3試驗顯示,奧希替尼組治療T790突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS較順鉑加培美曲塞組患者延長4.3個月,與無腦轉(zhuǎn)移患者效果幾乎一致,3級或更高級不良事件發(fā)生率較化療組更低[13]。奧希替尼療效、安全性及腦轉(zhuǎn)移治療效果都要優(yōu)于一、二代EGFR-TKI,可作為一線治療最佳選擇。YH-25448是一種新型突變體選擇性、不可逆三代EGFR-TKI,有效影響T790M突變NSCLC細(xì)胞的EGFR信號及生存能力。體內(nèi)外試驗數(shù)據(jù)證明YH25448比奧希替尼擁有更強(qiáng)的抗腫瘤作用,是一種有前景的第三代EGFR-TKI[14]。目前除奧希替尼外,阿美替尼(Almonertinib)是國內(nèi)首個,也是全球第二個獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的肺癌第三代EGFR靶向藥,用于既往EGFR-TKI治療進(jìn)展且T790突變陽性晚期NSCLC患者治療。治療腦轉(zhuǎn)移方面,阿美替尼ORR為61.5%,奧希替尼顱內(nèi)ORR為70%。基線有腦轉(zhuǎn)移患者ORR為61.5%,基線無腦轉(zhuǎn)移患者ORR為72.6%。影像學(xué)也證實了阿美替尼對腦轉(zhuǎn)移患者的療效,治療后6周及12周可觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶顯著縮小甚至消失。與奧希替尼在AURA研究中的結(jié)果比較,阿美替尼能與奧希替尼比肩,不過腦轉(zhuǎn)移控制能力遜于奧希替尼,3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率也高于奧希替尼,但期待國產(chǎn)三代EGFR-TKI更出色的表現(xiàn)[15-16]。

存在特定EGFR突變情況下單用靶向藥物治療效果更為顯著。臨床研究靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移時,亦發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合靶向治療效果更佳。一項涉及12項回顧性研究的文獻(xiàn)表明,EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用腦放療治療EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者比單純使用EGFR-TKI治療具有更長的顱內(nèi)PFS與OS[17]。一項多機(jī)構(gòu)分析顯示,預(yù)先使用EGFR-TKI和推遲腦放療患者OS較低。多變量分析中,與前期使用EGFR-TKI相比,前期進(jìn)行立體放射外科或前期全腦放療均可提高生存率。對此還需更多隨機(jī)試驗確定EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者全身和局部治療的最佳順序。同時更多針對EGFR突變的靶向藥物正在研發(fā)中,將為更多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來長期生存的希望。

1.2 VEGF拮抗劑腫瘤血管生成促進(jìn)NSCLC侵襲和轉(zhuǎn)移,VEGF和其他血管生長因子誘導(dǎo)新血管形成,改變腫瘤微環(huán)境。針對VEGF-A受體的貝伐單抗已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),51例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在接受貝伐單抗治療前接受過單純治療或預(yù)處理,患者ORR為62.7%,顱內(nèi)PFS為7.8個月,OS為14.0個月[18]。貝伐單抗與EGFR-TKI聯(lián)合使用療效更佳,208例EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中,149例患者接受EGFR-TKI單一治療,59例患者接受EGFR-TKI加貝伐單抗作為一線治療,EGFR-TKI聯(lián)合貝伐單抗組顱內(nèi)ORR為66.1%,顱內(nèi)緩解期為14個月,OS為29.6個月,較貝伐單抗單用治療組均顯著延長[19]。因此,與單用貝伐單抗相比,EGFR-TKI聯(lián)合貝伐單抗可能是患者的另一種治療選擇。

治療腦轉(zhuǎn)移瘤的具體障礙之一是BBB,限制了親水性和/或大分子藥物進(jìn)入CNS,貝伐單抗對腦轉(zhuǎn)移瘤的抗增殖作用及貝伐單抗在腦轉(zhuǎn)移灶中的分布表明其有效穿透BBB的能力[20]。同時,血管損傷后伴隨VEGF高表達(dá),是放射性腦壞死發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。貝伐單抗通過抑制VEGF,作用于腦壞死區(qū)周圍血管組織,緩解NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療后導(dǎo)致的腦水腫。GONZALEZ等[21]首次報道了貝伐單抗用于放射性腦壞死病例的研究。貝伐單抗擁有較長半衰期且給藥方便,給藥間隔相對較長,無需連續(xù)使用,因此貝伐單抗是治療放射性腦壞死的一種針對性優(yōu)勢藥物[22]。以上研究表明含貝伐單抗的方案可能是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移及放射治療引起腦水腫的一種有效策略。

1.3 間變性淋巴瘤激酶抑制劑ALK重排在NSCLC患者中占2%~7%,無種族差異,多見于少吸煙和不吸煙的青年群體[23]。棘皮微管相關(guān)蛋白樣蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like 4,EML4)-ALK與酪氨酸激酶融合后信號通路被激活致使細(xì)胞惡性突變,包括MAPK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路,這些通路在增殖、分化和抗凋亡中起重要作用。ALK重排的NSCLC患者有30%確診時就已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,同時在全部病程發(fā)展過程中,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能達(dá)到90%。

克唑替尼(Crizotinib)是首個獲批針對ALK的口服酪氨酸激酶抑制劑,在ALK重排的晚期NSCLC患者中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。Ⅲ期PROFILE 1029/1014臨床試驗顯示,NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中,克唑替尼組疾病控制率顯著高于化療藥物組,克唑替尼組患者PFS和OS也有所延長[24]。國內(nèi)一項多中心、回顧性研究顯示,174例ALK陽性NSCLC患者接受克唑替尼治療,95例有基線腦轉(zhuǎn)移患者中位顱內(nèi)進(jìn)展時間為19.3個月,中位OS為53.4個月,盡管克唑替尼效果顯著,但患者仍會在較短時間內(nèi)對其耐藥,在所有接受克唑替尼治療的患者中,新發(fā)顱內(nèi)進(jìn)展比例高達(dá)70%,可能由于克唑替尼對CNS的穿透能力較弱導(dǎo)致[25]??诉蛱婺岚l(fā)生耐藥可能是由于ALK發(fā)生繼發(fā)性突變,阻斷克唑替尼抑制該通路,或腫瘤細(xì)胞可繞過ALK激活,通過另一種方式激活該通路。且克唑替尼藥物治療可能引發(fā)多種不良事件,最常見的為轉(zhuǎn)氨酶水平升高、視力障礙、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。

克唑替尼耐藥性促使第二代ALK抑制劑塞瑞替尼(Ceritinib)和艾樂替尼(Alectinib)出現(xiàn)。塞瑞替尼用于治療ALK陽性的NSCLC患者抑制ALK的效果是克唑替尼的20倍,BBB穿透能力較強(qiáng),對腦轉(zhuǎn)移病灶控制力較好。ASCEND-1期研究顯示,塞瑞替尼對ALK重排的NSCLC患者療效顯著,ASCEND-2期研究中,100例腦轉(zhuǎn)移患者賽瑞替尼治療前接受過克唑替尼治療,腦轉(zhuǎn)移患者ORR為33.0%,中位PFS為5.4個月[26]。ASCEND-3結(jié)果顯示,基線腦轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1%,中位PFS為10.8個月及中位OS為36.2個月。Ⅰ/Ⅱ期AF-001JP臨床試驗中,艾樂替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顯示出優(yōu)異效果,患者腦疾病控制率為90%,腦有效率為52.4%,完全有效率為29%[27]。亦有數(shù)據(jù)顯示,晚期NSCLC患者無論是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,對靶向治療開始時無腦轉(zhuǎn)移的患者,艾樂替尼組中位PFS為34.8個月,顯著高于克唑替尼組的10.9個月,艾樂替尼治療組1年的CNS進(jìn)展累積發(fā)生率為4.6%,遠(yuǎn)低于克唑替尼組31.5%[28-29]。提示艾樂替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移具有比一代ALK抑制劑更好的臨床療效?;诟嗯R床試驗,NCCN專家組建議將艾樂替尼作為治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC病例的一線首選藥物。

目前正在研究的ALK抑制劑還包括第二代的布加替尼、恩沙替尼、第三代的勞拉替尼,均具有較高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移有效率,為ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者開辟出更多靶向治療方案。而如何選擇ALK抑制劑,以及是否聯(lián)合放化療是應(yīng)該深入思考的問題。研究顯示,放療聯(lián)合克唑替尼治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較單獨使用克唑替尼顯著提高了顱內(nèi)病變ORR(33%vs18%),延長了中位腫瘤進(jìn)展時間(13.2個月vs7個月)[30]。接受放射治療和靶向治療的患者PFS能夠顯著增加到7個月甚至27個月,因此應(yīng)用ALK-TKI為單一策略時,可根據(jù)患者具體情況確定是否進(jìn)行聯(lián)合治療等。

2 NSCLC腦轉(zhuǎn)移免疫治療

腫瘤免疫微環(huán)境研究發(fā)現(xiàn),免疫治療已成為除放化療及靶向治療的一種新型腫瘤療法。除經(jīng)典免疫治療方法外,針對程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)及其配體(PD-L1)信號通路、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白(CTLA-4)的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)正迅速用于各種實體和血液惡性腫瘤臨床。目前,三種針對PD-1/PD-L1通路的單克隆抗體(納武單抗、帕博利珠單抗和阿特珠單抗)及CTLA-4抑制劑(伊匹單抗)被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線或后續(xù)治療。但關(guān)于腦轉(zhuǎn)移患者免疫治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑PD-1是一種負(fù)性共刺激受體,表達(dá)于活化的T細(xì)胞,與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1或PD-L2相互作用,引起免疫逃逸。2015年,F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了NSCLC晚期病例適用的PD-1抗體納武(Nivolumab),自此ICIs成為除放化療及靶向治療以外的第三個重要治療方法。Checkmate 017和057期Ⅲ期試驗證實了納武單抗作為NSCLC二線治療的有效性,包括無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)并發(fā)癥?;仡櫺苑治鯪SCLC腦轉(zhuǎn)移病例使用納武單抗的臨床效果,腦內(nèi)、外ORR分別達(dá)到9%、11%,顱內(nèi)、外疾病控制率分別為51%和43%,中位隨 訪5.7個 月,中 位PFS為3.9個 月,中 位OS為7.5個月,發(fā)生5次不良事件,均不需要停止納武單抗治療[31]。基于KEYNOTE-024研究結(jié)果,帕博利珠單抗用藥組PFS較化療組延長近4個月,OS也顯著延長,且帕博利珠單抗用藥組緩解時間更長,副作用更低[32];FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗(Pembrolizumab)用于EGFR/ALK突變陰性、PD-L1>1%的NSCLC晚期患者一線治療[33]。KEYNOTE189Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,中位隨訪23.1個月,帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療組治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者較單純化療組具有更高的PFS和OS,PD-L1表達(dá)對其結(jié)果無影響[34]。OAK試驗研究顯示,無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者治療中,特珠單抗組中位OS優(yōu)于多西他賽組(16個月vs11.9個月)[35]。

2.2 CTLA-4抑制劑CTLA-4是一種免疫檢查點受體,由Tregs)表達(dá),T細(xì)胞活化后通過與T細(xì)胞表面HLA-B7-1和HLA-B7-2相互作用而增強(qiáng),在減少T細(xì)胞活化和維持自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用。CTLA-4在NSCLC中過表達(dá)。CTLA-4封閉抗體(抗CTLA-4)作為一種臨床批準(zhǔn)的治療性抗體,具有靶向CTLA-4的能力,且可通過消除Tregs免疫抑制活性和放大受體T細(xì)胞活性抑制腫瘤發(fā)展。

Checkmate 012Ⅰ階段研究中,評估了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab作為NSCLC一線治療方案的安全性和活性,晚期NSCLC患 者(Nivolumab每2周3 mg/kg+Ipilimumab每12周1 mg/kg,n=38;Nivolumab每2周3 mg/kg+Ipilimumab每6周1 mg/kg,n=39)隨機(jī)入組,ORR分別為47%和38%。PD-L1≥1%患者在Ipilimumab每12周隊列中獲得57%(12/21)ORR,在Ipilimumab每6周隊列中獲得57%(13/23)ORR[36]。另一項開放Ⅲ階段試驗中,腫瘤突變負(fù)擔(dān)高患者使用Nivolumab+Ipilimumab的PFS明顯長于化療[37]。一年無進(jìn)展生存率分別為42.6%和13.2%,中位PFS分別為7.2個月和5.5個月,ORR分別為47%和38%。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的3級或4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為31.2%,而化療患者的3級或4級不良事件發(fā)生率為36.1%。對于抗CTLA-4單用治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效研究有限,需要更多研究證實療效并尋找CNS反應(yīng)的預(yù)測生物標(biāo)志物。

2.3 免疫細(xì)胞傳統(tǒng)順鉑治療仍是NSCLC患者的主要治療方法,尚未發(fā)現(xiàn)更好的靶向治療方法。在鉑類和TKI藥物存在與否的情況下,具有已知致癌基因突變的原發(fā)性NSCLC組織腦轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)。3D共培養(yǎng)中,攜帶EGFR突變的原代NSCLC來源細(xì)胞對厄洛替尼處理的反應(yīng)優(yōu)于KRAS突變型或KRAS/EGFR野生型(WT)癌細(xì)胞。相反,相同培養(yǎng)條件下,KRAS/EGFR WT或KRAS突變癌細(xì)胞對順鉑的敏感性高于EGFR突變細(xì)胞。藥物反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生因驅(qū)動基因突變的不同而不同。順鉑可促進(jìn)IL-6和IL-8分泌,而厄洛替尼不能促進(jìn)IL-8分泌,且僅有IL-6可促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖。因此,體外試驗可用于確定肺癌亞型對計劃治療方法的反應(yīng)。治療藥物的給藥順序決定了細(xì)胞因子產(chǎn)生,從而決定了治療反應(yīng)[38]。雖然腦轉(zhuǎn)移瘤患者免疫治療數(shù)據(jù)有限,但I(xiàn)CIs抑制劑單獨或聯(lián)合化療已顯示出良好的顱內(nèi)療效和安全性。ICIs抑制劑在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用機(jī)制及其對腫瘤微環(huán)境的影響尚不清楚。腦轉(zhuǎn)移瘤與NSCLC原發(fā)腫瘤相比,PD-L1表達(dá)降低,CD8+T細(xì)胞浸潤減少,提示腦內(nèi)存在免疫抑制的微環(huán)境。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中起重要作用,促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸。原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤免疫圖譜的不一致突顯了腫瘤微環(huán)境及肺和腦內(nèi)免疫系統(tǒng)相互作用差異。研究腦轉(zhuǎn)移瘤的免疫表型特征,剖析免疫細(xì)胞、常駐基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞的相互作用,是揭示NSCLC和腦轉(zhuǎn)移瘤有效免疫治療途徑的關(guān)鍵[39-41]。

2.4 ICIs治療聯(lián)合放療(radiotherapy,RT)RT是腦轉(zhuǎn)移患者治療的主要手段,標(biāo)準(zhǔn)選擇包括全腦放療和立體定向放射外科/放療,前瞻性試驗已證實了這些方法的有效性,但治療后的病變局部復(fù)發(fā)仍發(fā)生在相當(dāng)比例的患者中,有時會導(dǎo)致神經(jīng)死亡。早期數(shù)據(jù)表明,腦RT和免疫檢查點治療(immune checkpoint,ICT)的結(jié)合是安全的,可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性[42-45]。但每種治療的最佳時機(jī)以最大限度地發(fā)揮協(xié)同作用的數(shù)據(jù)較少。一項研究評估了RT和ICT的時機(jī)對繼發(fā)黑色素瘤和NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的應(yīng)答率和局部復(fù)發(fā)的影響,為減少選擇偏差,僅包括了ICT后90 d內(nèi)接受RT治療的個體轉(zhuǎn)移瘤患者,同步治療是在ICT療程的同一天或兩次劑量間提供RT,所有其他治療則是非同步的,結(jié)果顯示,340例腦轉(zhuǎn)移患者中,102例腦轉(zhuǎn)移患者同步治療,238例非同步治療,同步治療應(yīng)答率較高(70%vs47%,P<0.001),進(jìn)展率較低(5%vs26%,P<0.001),多變量分析發(fā)現(xiàn),與90 d內(nèi)的非同步RT相比,同步RT和ICT可提高反應(yīng)率并減少腦轉(zhuǎn)移瘤局部復(fù)發(fā)[46]。這種組合需要在隨后的前瞻性實驗中進(jìn)一步研究。

以上結(jié)果提示以PD-1/PD-L1軸為靶點的ICIs在NSCLC臨床治療中效果顯著,從二線到一線,甚至在早期患者中也是如此。但有限的受益人群和抗藥性阻礙了免疫療法的進(jìn)一步發(fā)展。隨著抗癌免疫研究深入,還需更多新的ICIs擴(kuò)大免疫治療的受益人群。

3 小結(jié)與展望

綜上所述,當(dāng)前針對NSCLC晚期且有腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行臨床治療的一線方案仍主要基于PD1/PD-L1表達(dá)、基因突變譜表達(dá),盡早進(jìn)行基因檢測,確定基因突變狀況,選擇最佳靶向治療藥物或免疫治療藥物。針對伴有驅(qū)動基因突變陽性的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者,盡管靶向藥物可能帶來較高顱內(nèi)緩解率,提高患者生存期和生活質(zhì)量,但由于患者個體特異性,一種靶向藥物使用一定時間就可能發(fā)生耐藥現(xiàn)象,應(yīng)再次進(jìn)行基因檢測,根據(jù)當(dāng)前基因突變結(jié)果調(diào)整患者治療方案,實施全程個體化治療,達(dá)到治療最大收益。BBB一直是阻礙藥物滲透的潛在因素,放療藥物聯(lián)合靶向藥物的治療方案對BBB有較好的破壞作用,能夠提高藥物滲透性,改善療效。

NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響生命健康,對其潛在靶點的不斷研究,尤其對新型免疫治療靶點的研究將為NSCLC腦轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)治療帶來新的希望。隨著更多臨床試驗的進(jìn)一步推進(jìn),放/化療與靶向治療結(jié)合、靶向治療與免疫治療結(jié)合、化療與免疫治療結(jié)合等多種聯(lián)合療法將成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的新方式,但如何確定聯(lián)用藥物的治療順序和治療時機(jī)以獲得最大生存效益仍需更多臨床試驗證據(jù)。

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