趙文華，曾愛屏

（廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院呼吸腫瘤內科，南寧 530021）

依據(jù)GLOBOCAN 2020癌癥報告，預計2020年全球約有220萬肺癌新發(fā)病例和180萬肺癌死亡病例，我國約占新發(fā)病例和死亡病例的37%和40%[1]。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）病例數(shù)約占肺癌的80%。近年來，非小細胞肺癌腦轉移（non-small cell lung cancer brain metastases，NSCLC-BM）的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，20%～65%的患者在病程中會發(fā)生BM，其自然平均生存期僅為1～2 個月[2]。外科手術切除、立體定向放射治療（sterotactic radio surgery,SRS）和全腦放射治療（whole brain radiation therapy,WBRT）等一直是NSCLC-BM 的主要局部治療方式。隨著靶向藥物的使用，驅動基因陽性NSCLC-BM患者的生存期得到了延長，但驅動基因陰性的NSCLC-BM治療手段仍有限。目前用于治療NSCLC 的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑、程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑和細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-asso-ciated antigen-4，CTLA-4）抑制劑，這些ICIs藥物的使用，極大提高了驅動基因陰性的NSCLC 患者的生存期[3]。驅動基因陰性NSCLC-BM 患者的ICIs 治療的療效及安全性問題正逐漸成為臨床關注的熱點之一。本文將對正在進行中或已獲得初步結果的臨床前及臨床研究進行匯總，分析已有的ICIs 藥物在驅動基因陰性NSCLC-BM 患者中的應用的可能性及前景。

1 ICIs 治療NSCLC-BM 的機制

由于缺乏典型的淋巴引流系統(tǒng)及血腦屏障的存在限制了免疫細胞從外周進入中樞神經系統(tǒng)，大腦長期都被認為是免疫豁免器官。然而Louveau等[4]發(fā)現(xiàn)，在大腦硬腦膜竇內排列著與頸深淋巴結相連的淋巴管，能夠使免疫細胞進出中樞神經系統(tǒng)。這為ICIs 治療NSCLC-BM 提供了解剖基礎。多項研究認為，腫瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中PD-L1的表達、腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes,TILs）和腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMB）越 高，預 示 著NSCLC 患者ICIs 治療的效果越好，但BM 中TME與肺部原發(fā)病灶之間存在顯著差異[5]。Song 等[6]研究顯示相對于肺原發(fā)灶，BM中的CD8+TILs豐度更低。Kudo 等[7]分析78 對標本亦發(fā)現(xiàn)，BM 的T 細胞密度較低、浸潤的巨噬細胞多、淋巴細胞少，樹突狀細胞成熟受到抑制，CD8+T細胞和Th1細胞頻率低，淋巴細胞外滲、白細胞黏附信號通路受抑制。Song等[8]認為，星形膠質細胞和小膠質細胞會分泌大量免疫抑制因子，而使腦組織中T 細胞活性減弱。以上研究均提示NSCLC-BM 患者BM 灶中免疫微環(huán)境處于抑制狀態(tài)。但是這些研究均是從未接受免疫治療的回顧性隊列患者中評估BM 的免疫表型，因此，無法評估這些標志物在NSCLC-BM 中應用ICIs 的預測價值。此外，這些研究在評估的生物標志物、使用的抗體克隆、陽性定義的截斷值以及定量方法方面具有高度異質性，也可能會影響到所獲得的結論。同時，活化后的T 淋巴細胞可以通過軟腦膜血管到蛛網膜下腔、從毛細血管后微靜脈到血管周圍空間、通過脈絡叢上皮基底膜和上皮細胞之間的緊密連接到腦脊液等途徑進入顱內[9]。此外，由于BM時血腦屏障通透性增加以及血腦屏障可能會被破壞，抗體、淋巴細胞等可以自由進入腦實質內[10]。化療、放療可通過直接殺傷腫瘤細胞而使更多的腫瘤相關抗原得以暴露，改變了免疫細胞亞群和腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤浸潤淋巴細胞。因此聯(lián)合治療模式可能幫助那些對ICIs 單藥無效的患者實現(xiàn)免疫介導的腫瘤控制[11]。由此可見，NSCLC-BM可能從ICIs治療，特別是ICIs聯(lián)合治療中獲益。

2 ICIs 治療NSCLC-BM 研究進展

2.1 ICIs單藥治療 Gustave Roussy醫(yī)學中心回顧性分析了1 025 例基線伴/不伴BM 的NSCLC 患者在接受帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療后的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為21%和23%，而基線伴BM 患者（n=255）顱內ORR 為27%，提示ICIs 治療可能傾向于使顱內病灶獲益[12]。在一項pembrolizumab 單藥治療未經治療NSCLC-BM 的Ⅱ期臨床研究中，18 例PD-L1＞1%的患者中有4 例達到完全緩解（complete response，CR），2 例為部分緩解（partial response，PR），中位生存 期（median overall survival,mOS）達 到9.9 個月[13]。Mansfield 等[14]對KEYNOTE-010,001,042和024研究進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，292例PD-L1表達陽性的NSCLC-BM患者使用pembrolizumab單藥對比標準化療的mOS分別為13.4個月和10.3個月（HR=0.83）；雖然該匯總分析沒有單獨報道神經系統(tǒng)毒性，但NSCLC-BM 患者獲益幅度和毒性與2 878 例未合并BM患者相似。這意味著無論基線是否存在BM,PD-L1 陽性NSCLC 患者接受ICIs 單藥治療都比化療有更好的臨床獲益，而且安全性是可控的。此外，該研究還表明PD-L1＞50%的患者（n=159），ICIs生存獲益明顯增加（HR=0.78）[14]。

在歐洲進行的二線及后線使用納武利尤單抗（nivolumab）單藥的EAP 研究納入了基線存在NCSLC-BM 的患者。其中在意大利的EAP 隊列中有446 例NCSLC（37 例鱗癌，409 例非鱗癌）基線存在BM。在鱗癌亞組中，總體人群（n=371）和BM 亞組的1 年OS 率分別為39%和35%，在非鱗癌亞組（n=1 588）中兩者1 年OS 率分別為48%和43%[15-16]。法國EAP隊列中22%的患者（n=197）基線存在BM，但多因素分析顯示NCSLC-BM接受nivolumab治療與較低的OS 率顯著相關（HR=1.29,P=0.005）[17]。荷蘭的EAP 系列研究中有17%（389/2 302）患者存在BM，但BM是否接受ICIs治療和OS惡化無關（HR=1.17,P=0.07）[18]。因而NCSLC-BM患者二線及后線使用nivolumab治療是否獲益還存在一定爭議。

西米普利單抗（cemiplimab）對比含鉑雙藥化療一線治療局部晚期或轉移性NSCLC 患者（PD-L1≥50%）的Ⅲ期試驗EMPOWER-Lung 1 研究納入的563 例患者中有68 例（免疫組34 例，化療組34 例）BM 患者，mOS 分別為18.7 個月和11.0 個月，mPFS分別為10.4 個月和5.3 個月，ORR 分別為41%和9%，免疫組療效顯著優(yōu)于化療組。但該研究的結果存在明顯的人種差異，亞裔人群接受cemiplimab 治療相對于含鉑雙藥化療并不能降低死亡風險[19]。而在EMPOWER-Lung 3 研究中cemiplimab 的數(shù)據(jù)并不樂觀，納入的24例經治的臨床癥狀穩(wěn)定的BM的患者，使用cemiplimab 聯(lián)合含鉑雙藥對比含鉑雙藥化療并無OS和PFS上的獲益[20]。

PD-L1 抗體抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab）單藥在歐盟和美國均被批準為NSCLC患者的二線治療。在Ⅱ期FIR 研究中評估了atezolizumab 作為二線或二線以后治療的作用。其中在隊列3中納入了經治的13例BM患者，ORR為23%，mOS為6.8個月，30 個月OS 率為19%。安全性方面，15%的患者發(fā)生了3～4級不良事件，與無BM患者相似[21]。在允許無癥狀和經治的BM 入組的Ⅲ期OAK 研究進行探索性分析顯示，14%（123 例）發(fā)生了BM，與多西他賽相比，atezolizumab 延遲了BM 的發(fā)生時間，mOS分別為16.0個月和11.9個月，在基線經治無癥狀BM 亞組中，atezolizumab 組的mOS 時間仍未達到，而多西他賽組為9.3個月（HR=0.38，P=0.023 9）[22]，atezolizumab表現(xiàn)出能延長NCSLC-BM生存期和延緩BM發(fā)生的趨勢。

2.2 ICIs聯(lián)合化療 目前，在NCCN、CSCO等權威治療指南中，ICIs 聯(lián)合化療已成為驅動基因陰性的晚期NSCLC 患者的標準一線治療。三項KEYNOTE 系列研究（021G、189 和407）均為一線pembrolizumab 聯(lián)合化療對比化療的臨床試驗，接受未治（僅限KEYNOTE-189/KEYNOTE-407，且顱內轉移灶最大直徑＜15 mm）但癥狀穩(wěn)定，或者先前治療且臨床穩(wěn)定≥2周（KEYNOTE-021 隊列G 中≥4 周）的NCSLC-BM 患者入組。其匯總分析顯示，13%（171例）入組時即存在BM。與標準化療相比，pembrolizumab 聯(lián)合化療獲得了更長的中位mOS（18.8 mvs7.6 m，HR=0.48）和mPFS（6.9 mvs4.1 m），聯(lián)合治療組的ORR更高，DOR更長。值得注意的是，在沒有BM的患者中，pembrolizumab聯(lián)合化療組與化療組的治療相關不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）發(fā)生率分別為95%和91%，而在有BM 的患者中，TRAEs 發(fā)生率分別為88%和83%。盡管兩組神經系統(tǒng)TRAEs 發(fā)生率相似（32%vs36%），3～5級TRAEs發(fā)生率在聯(lián)合治療的BM亞組中略高于無BM亞組（60%vs51%）[23]。

ATEZO-BRAIN是一項在西班牙進行的針對未治NSCLC-BM 的非隨機Ⅱ期臨床研究，采用atezolizumab 聯(lián)合卡鉑及培美曲塞治療4 周期后再使用atezolizumab 聯(lián)合培美曲塞維持至2 年治療非鱗NCSLC-BM。該研究分別采用RECIST v1.1標準評估全身狀況，RANO-BM 標準評估顱內病灶狀況。2021 年世界肺癌大會報道了40 例患者情況，在中位隨訪17.3個月時，全身PFS為8.9個月，18個月的PFS 率為25%；顱內PFS 為6.9 個月，18 個月PFS 率為10%，與KEYNOTE-189 報告的PFS 相似。mOS 為13.6 個月，有32%的患者生存期超過2年。全身ORR 為48%，顱內ORR 為40%，10%（4例）患者療效評價為CR，全身及顱內病灶緩解程度基本相當。常見AE 包括疲勞（60%）、貧血（45%）、呼吸困難（28%）和惡心（28%）。大多數(shù)AE 為1 級或2級，僅3例患者發(fā)生了4級TRAEs（血小板減少、中性粒細胞減少和幻覺），無致死性TRAEs發(fā)生[24]。

2.3 雙免疫治療 CheckMate 817 研究包括多個研究隊列。主要探索固定劑量nivolumab（240 mg，q2w）和低劑量易普利姆瑪單抗[ipilimumab（1 mg/kg，q6w）]的雙免疫方案在一線治療晚期NSCLC 患者（隊列A 和隊列A1）中的療效和安全性。隊列A納入了391 例體力狀況ECOG PS 評分0～1 分的患者，隊列A1 則由198 例ECOG PS 評分為2 分或ECOG PS 評分0～1 分但合并無癥狀的未治療BM，肝或腎功能損傷或HIV 感染者組成的特殊患者（AOSP），研究結果顯示，A1 組雙免疫聯(lián)合治療在AOSP 人群中ORR 為37%，表現(xiàn)出令人鼓舞的結果。TRAEs 發(fā)生率為78%，3～4 級TRAEs 發(fā)生率為34%，與A組既往發(fā)表的數(shù)據(jù)相比，雙免疫聯(lián)合方案在一般人群、ECOG PS 評分0～1 分人群（A 組）和ECOG PS 評分為2 分或AOSP 人群（A1 組）中安全性無差異。但遺憾的是該研究未單獨公布AOSP人群的療效與安全性數(shù)據(jù)[25]。

CheckMate 227 研究的亞組分析比較了nivolumab聯(lián)合ipilimumab對比化療用于基線合并BM的NCSLC 患者的療效與安全性。其中化療組（n=66）和雙免疫組（n=69）的mPFS 分別為5.8 個月和5.4 個月；mOS 分別為13.7 個月和18.8 個月（HR=0.57），1年和2年兩組的mPFS率分別21%和38%，7%和22%；24個月和48個月OS率分別59%和57%，26%和44%。雙免疫治療在NCSLC-BM 患者中顯示出明顯的長拖尾效應[26]。

CheckMate 9LA 研究中將nivolumab 聯(lián)合ipilimumab 和兩周期化療對比標準化療用于一線治療NSCLC-BM（BM 經過充分治療且≥2 周無臨床癥狀）的患者。亞組分析數(shù)據(jù)截止至2021 年2 月18日，對于基線NCSLC-BM 的患者，聯(lián)合治療組（n=51）與化療組（n=50）的mOS 分別為19.3 個月和6.8個月（HR=0.43），mPFS 分別為10.6 個月和4.1 個月（HR=0.40），中位DOR 分別為15.5 個月和4.4 個月，中位顱內mPFS 分別為13.5 個月和4.6 個月（HR=0.36）；而基線無BM患者，聯(lián)合治療組（n=310）與單獨化療組（n=308）的mOS分別為15.6個月和12.1個月（HR=0.79），mPFS 分別為5.8 個月和5.4 個月（HR=0.74），DOR分別為13.0個月和5.4個月。雙免疫聯(lián)合化療療效明顯優(yōu)于標準化療，基線有BM 的患者似乎更能從雙免疫聯(lián)合化療中獲益。安全性方面，聯(lián)合治療組TRAEs 發(fā)生率為90%，3～4 級TRAEs發(fā)生率為43%，導致神經功能障礙的TRAEs發(fā)生率為22%，主要為味覺障礙（6%）、周圍神經病變（2%）、頭暈（4%）和頭痛（4%）；標準化療組TRAEs發(fā)生率為82%，3～4 級TRAEs 發(fā)生率為46%，導致神經功能障礙的TRAEs 為10%，主要為周圍神經病變（4%），無味覺障礙、頭暈和頭痛的發(fā)生[27]。

2.4 免疫聯(lián)合抗血管生成治療 腫瘤的發(fā)生發(fā)展涉及一系列的基因改變，其中血管生成和免疫逃逸是兩個關鍵過程，抗血管生成與ICIs有協(xié)同增效的作用[28]?？寡苌伤幬镓惙ブ閱慰乖谌蚨鄠€國家已獲批準用于轉移性非鱗狀NSCLC 的一線治療，在NSCLC-BM 患者展現(xiàn)了很好的前景，且能減少BM放療后皮質類固醇激素的使用[29]。這使得將貝伐單抗聯(lián)合化療和ICIs 的方案用于NCSLC-BM患者的療效備受期待。雖然評估卡鉑—紫杉醇—貝伐單抗-atezolizumab 四藥方案的IMpower 150 研究顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可耐受的安全性，但該研究排除了未經治療的BM 的患者。一項多隊列I期研究（NCT02039674）探討了在初治的晚期非鱗狀NSCLC 中，pembrolizumab 聯(lián)合卡鉑—紫杉醇—貝伐單抗方案的抗腫瘤活性和安全性，其隊列B 中有16%存在BM，總體人群ORR 為56%，1 例（4%）CR，13 例（52%）PR，mPFS 為7.1 個月，mOS 為16.7 個月，雖然96%的患者發(fā)生了TRAEs，但大多數(shù)為輕至中度[30]。

2.5 免疫聯(lián)合放療 已有多項研究表明，放療可以通過直接殺傷和誘導腫瘤細胞免疫源性死亡、調節(jié)腫瘤細胞表型、誘導腫瘤血管正?；⒋龠M免疫細胞浸潤和系統(tǒng)治療藥物局部浸潤，甚至通過“遠隔效應”達到與ICIs 協(xié)同增效的作用[31]。Shaverdian等[32]回顧性評價了KEYNOTE 001研究中97例晚期NCSLC患者使用pembrolizumab單藥治療前是否接受放療對PFS和OS的影響。結果顯示，ICIs治療前接受了放療與未接受放療患者的mPFS 分別為4.4個月和2.1個月（HR=0.56,P=0.019），mOS分別為10.7 個月和5.3 個月（HR=0.58,P=0.019），且未見毒性明顯增加，初步顯示放療聯(lián)合免疫治療有更好的療效及良好的安全性。

Patruni等[33]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）比較了顱內病灶接受放療聯(lián)合或者不聯(lián)合ICIs 治療的NSCLC-BM 患者的療效。發(fā)現(xiàn)545 例接受聯(lián)合治療的患者mOS 是13.1 個月，而只接受放療的13 545例患者mOS僅為9.7個月（P＜0.001），3年生存率分別為17%和12%（HR=0.77,P＜0.001）。傾向性評分匹配后進行多因素分析顯示，顱內病灶接受放療和ICIs 治療是生存獲益的獨立預后因素。在2021 年發(fā)表的一項回顧性研究中比較了分別采用ICIs、SRS 及SRS 聯(lián)合ICIs 治療的2 989 例NSCLCBM患者在mPFS及mOS方面的差異。該研究中只接受ICIs 治療（286 例）、只接受了SRS 治療（916例）、接受聯(lián)合治療（469例）患者的mOS分別為17.2個月、23.2 個月（HR=0.79，P＜0.002）和48.2 個月（HR=0.45,P＜0.001），mPFS 分別為9.9 個月、23.3個 月（HR=0.56，P＜0.001），29.3 個月（HR=0.45，P＜0.001）。與僅ICIs組相比，接受SRS 或SRS 聯(lián)合ICIs能延長mPFS和mOS，與SRS組相比，聯(lián)合治療組的mOS和mPFS更長。再次驗證了放療與ICIs聯(lián)合能改善NSCLC-BM 患者的生存預后，與Tatineni 等[34]的研究一致。

Mcgunigal 等[35]利用NCDB 數(shù)據(jù)進行了大型回顧性分析，探討了不同放療模式與ICIs聯(lián)合治療的差異。該研究分析顯示，1 125 例NSCLC-BM 患者同時接受了顱內放療和ICIs 治療,其中，684 例接受WBRT治療，441例接受SRS治療，按放射治療方式進行分層分析時發(fā)現(xiàn)：與WBRT 相比，SRS 的患者mOS 顯著改善（16.6 個月vs10.6 個月，P＜0.001）。多因素分析顯示，與SRS 相比，WBRT 是生存較差的獨立預測因素（HR=0.6,P＜0.001）。盡管該研究有許多未調整的混雜因素，但作者仍認為SRS聯(lián)合ICIs 治療的生存優(yōu)勢值得在臨床試驗中進一步評估。

放療與ICIs 治療順序的問題亦引起了部分學者的關注。Chen等[36]對157例BM患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，“同步SRS和ICIs”方案對比“序貫SRS和ICIs”方案以及“單用SRS”方案的mOS 分別為24.7個月、14.5個月和12.9個月，且“同步SRS和ICIs”方案不會提高irAE 或急性神經毒性的發(fā)生率。多因素分析顯示“同步SRS和ICIs”相比“單用SRS”可顯著提高mOS（HR=2.69），但值得注意的是，在這項研究中，包含了部分黑色素瘤和腎癌的患者。Porte等[37]發(fā)現(xiàn)，NSCLC-BM患者“同步ICIs和SRS”較“先ICIs后SRS”和“先SRS后ICIs”對BM病灶的局部控制更好，且急性神經系統(tǒng)毒性和放射性壞死的發(fā)生率均未增加，安全性方面與Riley 等[38]的研究一致。另一項多中心回顧性研究則認為，ICIs 序貫放療時“先SRS 后ICIs”與“先ICIs 后SRS”的mOS 無顯著差異（P=0.129），但與SRS和ICIs間隔＞7 d相比，間隔≤7 d的患者生存獲益更明顯（傾向匹配評分調整后P=0.008）。聯(lián)合治療組耐受性良好，與單純SRS組在顱內放射性壞死方面無明顯差異，SRS 與ICIs的時間間隔對TRAEs的發(fā)生無影響[39]。

然而，一些回顧性研究提出了不同的觀點。Lehrer 等[40]認為，采用ICIs 聯(lián)合SRS 并不增 加NSCLC-BM 患者mOS。另一項研究也顯示，單獨SRS 與同時SRS 和ICIs 的mOS 和中樞神經系統(tǒng)的mPFS 無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）[41]，但是這些研究對同步SRS 和ICIs 的定義沒有統(tǒng)一的標準。在安全性方面，盡管多項回顧性研究[36-39]認為ICIs 治療并未單獨增加NSCLC-BM 患者放療相關不良反應，SRS 和ICIs 的先后順序不會影響SRS 的TRAEs。但是在一項回顧性研究中分析了480例接受SRS治療的BM 患者（294 例繼發(fā)于NSCLC），共有115 例患者接受了ICIs，其中6.8%未接受ICIs 的患者和20%接受ICIs 的患者發(fā)生了癥狀性放射性壞死，其認為ICIs 更容易誘發(fā)癥狀性放射性壞死[42]?？梢姡踩陨系臄?shù)據(jù)亦待于前瞻性研究進一步證實。

3 結語

目前ICIs 用于NSCLC-BM 患者仍存在許多問題。例如多項研究證明TMB、PD-L1的表達和TME中TILs 細胞的被認為是判斷ICIs 療效預后的標記物之一[43]。然而，與顱外部位相比，顱內病灶的PDL1的表達和TILs存在時空異質性而TMB在BM中的價值也尚不清楚[6-7]。此外顱內病灶的標本獲取亦存在相當難度。DNA錯配修復功能缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）在NSCLC 中的出現(xiàn)的頻率很低而限制了其臨床應用[44]。因此，目前尚無合適的生物標記物能很好的預測NSCLC-BM 患者接受ICIs治療的療效。此外，類固醇激素常用于BM的NSCLC患者，但激素的使用與ICIs療效較低和預后較差有關[45]。故而，如何合理的使用這兩類藥物亦需要繼續(xù)探索。ICIs聯(lián)合治療策略亦面臨許多挑戰(zhàn)。首先，ICIs 治療和抗血管生成藥物或者化療的聯(lián)合方案多種多樣,哪種聯(lián)合治療方案最有效同時毒副作用更小還無定論。放療的模式與劑量，放療與免疫治療的聯(lián)合的順序如何安排以及接受免疫治療時顱外病灶的療效評判標準是否適應于顱內病灶等問題也尚在探索之中。

目前，免疫治療在NSCLC-BM中的療效和不良反應的數(shù)據(jù)尚缺乏大型的前瞻性臨床研究來證實。首個采用nivolumab 和ipilimumab 聯(lián)合化療應用于未經治療的NSCLC-BM 患者的前瞻性Ⅱ期臨床研究正在開展[46]。其他如度伐利尤單抗聯(lián)合放療的Ⅱ期臨床研究（NCT04889066）、pembrolizumab聯(lián)合化療的單臂開放Ⅱ期臨床研究（NCT04964960）、替雷利珠單抗聯(lián)合化療的研究（NCT04507217）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合SRT/WBRT 及化療的Ⅲ期臨床研（NCT04768075）等都聚焦于NSCLC-BM患者，如果上述研究能證明顱內療效，那么將成為這類患者的一種新的治療選擇。