薛少軍 王子 國(guó) 周軍濤 李險(xiǎn)峰

1 山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院放療科，太原 030001

隨著頭頸部腫瘤發(fā)病率的升高以及發(fā)病漸趨年輕化，以放療和手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療有了快速的發(fā)展，但是吞咽困難仍是頭頸部腫瘤患者放療后的常見并發(fā)癥，原發(fā)腫瘤位置（如喉或下咽）、侵犯范圍、手術(shù)切除、放療靶區(qū)及治療劑量等多種因素共同導(dǎo)致吞咽困難的形成[1]。頭頸部腫瘤放療后的吞咽困難會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、誤吸、吸入性肺炎、焦慮等問題，降低患者的生活質(zhì)量，甚至縮短其生存期[2]。對(duì)于有較好預(yù)后且能長(zhǎng)期生存（如人乳頭狀瘤病毒相關(guān)頭頸部腫瘤等）的患者，必須面對(duì)吞咽困難這一問題[3]。筆者針對(duì)吞咽系統(tǒng)的解剖及生理過程、頭頸部腫瘤患者放療后吞咽困難的形成原因、放療對(duì)吞咽困難發(fā)生發(fā)展過程的影響、吞咽困難的評(píng)估以及吞咽功能訓(xùn)練等方面進(jìn)行綜述。

1 正常吞咽系統(tǒng)的解剖及生理過程

吞咽系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括口腔、咽和喉。這些吞咽器官的共同作用是將食物從口腔輸送到食道。這一過程涉及約50 對(duì)肌肉和三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)及舌下神經(jīng)5 對(duì)腦神經(jīng)[4]。Hedstr?m 等[5]明確了對(duì)吞咽較為重要的吞咽困難-誤吸相關(guān)結(jié)構(gòu)，包括軟腭、舌根、舌肌、咽縮肌、乳突舌肌、頦舌肌、舌骨舌肌、二腹肌、腮腺、下頜下腺、會(huì)厭、聲門、聲門上喉和食管括約肌。正常的吞咽過程包括自主的口腔階段和不自主的咽部與食道階段：食物的咀嚼發(fā)生在口腔，需要唇、頰、下頜和舌頭的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)；隨著舌頭推動(dòng)食物進(jìn)入咽部，喉前庭上方的會(huì)厭關(guān)閉，喉的抬高和聲門的關(guān)閉阻止食物進(jìn)入氣道；咽部收縮肌的收縮以及下咽負(fù)壓吸引和重力作用使食物進(jìn)入食管[4]。

2 吞咽困難的形成原因

2.1 吞咽系統(tǒng)破壞

14%～18%的患者可能因腫瘤壓迫或侵犯吞咽結(jié)構(gòu)出現(xiàn)治療前吞咽障礙，基線功能障礙會(huì)增加慢性吞咽困難發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

手術(shù)破壞吞咽系統(tǒng)（如舌肌、咽縮肌、喉部等）是造成頭頸部腫瘤患者吞咽困難的重要因素，術(shù)后是否會(huì)出現(xiàn)吞咽困難很大程度上取決于切除范圍，如全喉切除術(shù)后患者吞咽困難的發(fā)生率高達(dá)60%，而接受術(shù)后放療患者的吞咽困難發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不接受放療患者的2.4 倍，且在術(shù)后3～12 個(gè)月未接受放療的患者的吞咽功能逐漸改善，而接受輔助放療患者的未見改善[7]。

約80%的頭頸部腫瘤患者需要放療，放療聯(lián)合化療是頭頸部腫瘤器官保留的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[8]。聯(lián)合放化療與單純放療相比，患者的病死風(fēng)險(xiǎn)降低了19%，5 年總體生存率提高了8%。但是，在接受放化療的頭頸部腫瘤患者中，超過76%的患者出現(xiàn)吞咽困難，其中根治性同步放化療患者吞咽困難的發(fā)生率為60%[6]。在頭頸區(qū)域，吞咽系統(tǒng)與腫瘤位置臨近，極易受到輻射損傷，之后舌根運(yùn)動(dòng)無(wú)力，咽部轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長(zhǎng)，喉部抬高水平降低，會(huì)厭運(yùn)動(dòng)能力減弱，吞咽功能缺乏協(xié)調(diào)性，從而導(dǎo)致吞咽困難。同時(shí)，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，舌肌、咽縮肌、聲門、聲門上喉和食管括約肌受到的照射劑量與后期吞咽困難的發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)上、中咽縮肌的平均輻射劑量高于60 Gy 時(shí)，吞咽困難的發(fā)生率明顯升高[9-10]。其病理機(jī)制是放療導(dǎo)致的纖維化致使肌肉順應(yīng)性和收縮性變差，58%的頭頸部腫瘤患者在放療后1 年觀察到頸部纖維化，放療后8 年頸部纖維化的發(fā)生率升高至68%[11]。但King 等[12]發(fā)現(xiàn)，照射后3 個(gè)月肌纖維未發(fā)生變化時(shí)，肌肉活性已降低，如舌肌收縮速度減慢，這可能是微血管和肌蛋白損傷造成的，因此僅根據(jù)纖維化與否判斷是否產(chǎn)生了吞咽困難可能會(huì)低估肌組織功能障礙的程度。

2.2 急性放射損傷

放療導(dǎo)致的急性放射損傷是造成吞咽困難的重要因素，聯(lián)合化療會(huì)增加不良反應(yīng)，如3 級(jí)和4 級(jí)黏膜炎，加重吞咽困難[13]。放療后4～5 周，患者開始出現(xiàn)不同程度的黏膜炎和不良反應(yīng)（如黏膜上皮脫落、黏膜及間質(zhì)水腫），并可發(fā)生局部潰瘍和壞死，由此導(dǎo)致的疼痛和食道狹窄造成的吞咽運(yùn)動(dòng)限制會(huì)引起急性吞咽困難[13-14]。

不同放療劑量的分割模式也會(huì)對(duì)急性放射損傷產(chǎn)生影響，Matuschek等[15]發(fā)現(xiàn)，加速超分割放療后急性黏膜炎的出現(xiàn)更早，其發(fā)生率為50%，約為常規(guī)分割放療的2 倍，還會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的組織水腫和口干。

2.3 輔助結(jié)構(gòu)損傷

唾液在咀嚼、吞咽和味覺感知中起著至關(guān)重要的作用。輻射會(huì)導(dǎo)致唾液腺的腺泡細(xì)胞急性死亡，而且毛細(xì)血管損傷會(huì)導(dǎo)致腺體血液灌注減少以及慢性腺體萎縮，進(jìn)而，唾液分泌缺乏造成的口干降低了吞咽效率，最終導(dǎo)致吞咽困難。放療后，約53%的口干癥患者會(huì)發(fā)生吞咽困難[16]，還有研究結(jié)果顯示，降低腮腺輻射劑量可以有效改善口干癥，從而降低吞咽困難的發(fā)生率[17]。

2.4 神經(jīng)損傷

吞咽過程受復(fù)雜的神經(jīng)控制，腫瘤侵襲、壓迫和癌癥治療均可引起支配吞咽肌和向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信息的神經(jīng)受到損傷。放射性腦神經(jīng)損傷（如三叉神經(jīng)的損傷）會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)纖維支配的吞咽運(yùn)動(dòng)失調(diào)[18]。周圍神經(jīng)損傷可導(dǎo)致向三叉神經(jīng)核團(tuán)上傳的吞咽感覺中斷，另外輻射損傷造成的感覺通路紊亂，可造成持續(xù)或無(wú)法控制的疼痛[19]。手術(shù)損傷或輻射誘導(dǎo)的神經(jīng)組織微循環(huán)改變，軸突和髓鞘薄壁組織損傷、脫髓鞘及軸索退變，也可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，最終引起吞咽困難。

另外，吞咽功能受損的患者，通常進(jìn)食不暢且伴隨疼痛，因此需要避免食用較硬的食物。有數(shù)據(jù)顯示，水樣食物會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生誤吸，而糊樣食物可有效消除50%的誤吸，但個(gè)體對(duì)食物濃度的適應(yīng)性及食物濃度對(duì)吞咽障礙的改善，還需進(jìn)一步試驗(yàn)確認(rèn)[20]。

3 吞咽困難的評(píng)估

評(píng)估吞咽困難的方法有量表評(píng)估和影像學(xué)評(píng)估。常用的吞咽功能評(píng)估量表有安德森吞咽困難量表、悉尼吞咽問卷、飲水試驗(yàn)、飲食正常度評(píng)定量表，其中安德森吞咽困難量表簡(jiǎn)單明了，悉尼吞咽問卷能夠提供更詳細(xì)的信息將吞咽功能分組[21]。通常量表評(píng)估的吞咽結(jié)果與飲食限制有較強(qiáng)的一致性，但常低估實(shí)際吞咽困難的發(fā)生率，必須綜合評(píng)估以評(píng)定患者的吞咽困難等級(jí)[22]。

視頻透視吞咽檢查是評(píng)估吞咽障礙的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)技術(shù)，通過可視化，并結(jié)合改良的鋇劑吞咽障礙量表、穿透吸入量表、吞咽功能狀態(tài)量表對(duì)視頻透視吞咽檢查進(jìn)行評(píng)分，可以量化吞咽障礙程度[23]，另外纖維內(nèi)窺鏡可以直觀觀察到吞咽過程[22]。Xinou 等[23]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否存在主觀吞咽困難，在放療前和放療后1 個(gè)月、3 個(gè)月進(jìn)行視頻透視吞咽檢查，將有助于早期吞咽康復(fù)計(jì)劃的實(shí)施。

頭頸部腫瘤吞咽困難評(píng)估是其防治的重要環(huán)節(jié)，但臨床上尚無(wú)明確評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，需要探尋更靈敏和便利的方法，對(duì)患者吞咽功能進(jìn)行評(píng)估。

4 吞咽困難的預(yù)防和治療措施

4.1 放療技術(shù)的改進(jìn)

Feng 等[24]采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)限制關(guān)鍵吞咽結(jié)構(gòu)的輻射劑量進(jìn)行口咽癌放化療，具有較高腫瘤控制率的同時(shí)降低了放療后吞咽困難的程度。為吞咽困難-誤吸相關(guān)結(jié)構(gòu)的研究和控制放療對(duì)吞咽相關(guān)器官的劑量奠定了基礎(chǔ)，咽縮肌的受量從61～64 Gy 降到52～55 Gy，吞咽困難的發(fā)生率降低30%；聲門上喉受量＜55 Gy，吞咽困難的發(fā)生率可降低20%。另外會(huì)厭受量限制在V60（接受≥60 Gy 劑量照射的會(huì)厭體積占會(huì)厭總體積的百分比）? 60%，以及頦下肌肉組織如頦舌骨肌、下頜舌骨肌的輻射總劑量≤69 Gy 也對(duì)維持正常吞咽功能至關(guān)重要[10]。

同時(shí)，中重度口干癥的發(fā)生率在二維放療時(shí)為60%～75%，采用調(diào)強(qiáng)放療時(shí)降為40%[25]，而唾液腺功能在唾液腺平均輻射受量<10～15 Gy 時(shí)基本正常，>40 Gy 時(shí)可降低75%。目前認(rèn)為，使對(duì)側(cè)腮腺受量<26 Gy，下頜下腺受量<35 Gy，可減少口干癥，進(jìn)而預(yù)防吞咽困難的發(fā)生[26]。

放療技術(shù)及靶區(qū)優(yōu)化方法的發(fā)展（如在進(jìn)行吞咽困難-誤吸相關(guān)結(jié)構(gòu)勾畫時(shí)，可融合MRI 作為CT 的補(bǔ)充）能夠優(yōu)化劑量分布[27]；容積調(diào)強(qiáng)放療能將靶區(qū)邊界從5 mm 降至3 mm，結(jié)合圖像引導(dǎo)放療系統(tǒng)，可以更精確地放療，降低放射毒性程度[28]。Baumann 等[29]將質(zhì)子與光子放療對(duì)比，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子放療可顯著減少急性不良反應(yīng)，并達(dá)到與光子放療相當(dāng)?shù)寞熜?。另外螺旋斷層放療具有更高的劑量適形度，期待其在防護(hù)頭頸部腫瘤放療對(duì)吞咽功能損傷的應(yīng)用及研究成果。

4.2 放療不良反應(yīng)的處理

有研究結(jié)果顯示，黏膜保護(hù)劑能緩解吞咽疲勞，減輕因放療引起的急性口腔黏膜炎和吞咽困難[30]。Dalodom等[31]發(fā)現(xiàn)，患者連續(xù)4 周攝入一種稱為口腔保濕果凍的新型可食用唾液替代品，可顯著減少口干癥狀，這可能有助于減少吞咽困難的發(fā)生。同時(shí)，Beadle 等[32]發(fā)現(xiàn)，給行調(diào)強(qiáng)放療的頭頸部腫瘤患者放置營(yíng)養(yǎng)管后，其吞咽功能顯著改善，該方法可以減輕患者的營(yíng)養(yǎng)不良、脫水等情況，還可以緩解疼痛。但也有研究結(jié)果顯示，預(yù)防性置管會(huì)減少咀嚼肌活動(dòng)，導(dǎo)致吞咽肌萎縮，增加長(zhǎng)期吞咽困難發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而維持口服攝入，避免咽部停用可能有更好的吞咽功能[33]。另外Peng 等[34]發(fā)現(xiàn)，在放療期間進(jìn)行神經(jīng)肌肉電刺激治療能夠防治放療誘導(dǎo)的肌肉纖維化和吞咽困難。

4.3 吞咽功能訓(xùn)煉

評(píng)估預(yù)防性或治療性吞咽訓(xùn)練干預(yù)措施作用的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)較少。有研究針對(duì)口腔和咽部結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)訓(xùn)練，結(jié)果顯示，早期干預(yù)與晚期干預(yù)均對(duì)預(yù)防吞咽困難的發(fā)生有益，但早期干預(yù)更利于吞咽功能的恢復(fù)[35]。另有研究結(jié)果證實(shí)，與放療后的吞咽訓(xùn)練相比，放療前訓(xùn)練使得患者的生活質(zhì)量下降更少，吞咽困難程度更輕[36]。然而也有研究結(jié)果顯示，吞咽訓(xùn)練對(duì)放療后第一年的吞咽功能沒有改善[37]，這可能是吞咽訓(xùn)練對(duì)患者具有挑戰(zhàn)性，在此過程中患者因吞咽不適、疼痛或誤吸而終止訓(xùn)練，導(dǎo)致患者依從性差而造成的。

生存期超過2 年的頭頸部腫瘤患者的吞咽困難發(fā)生率為50%～60%[6]。盡管經(jīng)過放療技術(shù)的改進(jìn)、放療不良反應(yīng)的處理以及吞咽功能訓(xùn)練的干預(yù)，仍然只有32%的頭頸部腫瘤患者的吞咽困難好轉(zhuǎn)，48%的患者未能改善，且20%的患者吞咽困難加重[38]。

5 小結(jié)與展望

吞咽困難一直是頭頸部腫瘤患者放療后的困擾，多學(xué)科聯(lián)合康復(fù)計(jì)劃有益于患者吞咽功能的預(yù)防及恢復(fù)，但仍然未能有效解決問題。即使最新的放療技術(shù)可優(yōu)化輻射劑量分布，吞咽系統(tǒng)仍無(wú)法避免受到輻射損傷，因此，還需要進(jìn)一步提高腫瘤放療的精確度，研究輻射引起的不良反應(yīng)導(dǎo)致的吞咽困難形成的具體機(jī)制。基于靶向治療的快速發(fā)展，Xiang 等[39]發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合西妥昔單抗能取得與化療聯(lián)合相近的療效，并且不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的黏膜炎發(fā)生，同時(shí)還能降低吞咽困難的發(fā)生率。因此，開發(fā)能降低放化療誘導(dǎo)的不良反應(yīng)發(fā)生率的藥物是防治吞咽困難的一個(gè)重要方向。同時(shí)，多項(xiàng)研究結(jié)果[35-35]已經(jīng)證明預(yù)防性吞咽功能訓(xùn)練有益，但吞咽功能訓(xùn)練最有效的干預(yù)時(shí)間、類型和強(qiáng)度仍然需要闡明，也需要探究合理的評(píng)估方法以及可靠易行的措施來(lái)保障吞咽功能訓(xùn)練的實(shí)施，以制定更有效的防治方案。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 薛少軍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集、分析及撰寫；王子國(guó)負(fù)責(zé)文章撰寫的指導(dǎo)及修改；周軍濤、李險(xiǎn)峰負(fù)責(zé)命題的提出、論文撰寫的指導(dǎo)