歐陽桂蘭，明 慧，賴燕蔚，朱海兵

（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）臨床癥狀可分為運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀。非運(yùn)動(dòng)癥狀包括疼痛、睡眠障礙、焦慮抑郁精神癥狀等，其中疼痛是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，甚至部分患者為難治性的神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic pain，NP）。為減輕患者的疼痛程度及提高患者生活質(zhì)量，疼痛是治療的首要目標(biāo)。隨著人們對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)研究深入，發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)技術(shù)可應(yīng)用于治療NP，且療效顯著［1］。本研究選取就診于我院的96例PD相關(guān)NP患者作為研究對(duì)象，探討使用rTMS治療PD相關(guān)NP的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年2月就診于我院神經(jīng)內(nèi)科的96例PD相關(guān)NP患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各48例。對(duì)照組中男25例，女23例，年齡46～78歲，平均（60±8.8）歲，PD病程2～10年，平均（5.5±4.5）年，Hoehn-Yahr（H&Y）分級(jí)2.0～5，平均（3.52±0.8）；研究組中男26例，女22例，年齡47～79歲，平均（61±9.0）歲，PD病程2～10.5年，平均（6.1±4.4）年，H&Y分級(jí)2.0～5.0，平均（3.61±0.9）。兩組性別、年齡、病程、病情分級(jí)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對(duì)象在入組后均進(jìn)行了必要的常規(guī)檢查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)所有入組對(duì)象均為PD伴發(fā)NP，并且NP病程3個(gè)月以上，同時(shí)符合2016年中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)性癥狀和體征的利茲評(píng)估（LANSS）≥12分［2］。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；30歲≤年齡≤80歲；由患者本人或其授權(quán)的委托人簽署知情同意書。該研究方案符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并且得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，帕金森疊加綜合征及繼發(fā)性帕金森綜合征等；精神、認(rèn)知及語言功能障礙的患者；體內(nèi)植入了起搏器或刺激器等植入裝置；有心臟、肝腎及造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者；正在服用治療NP的相關(guān)藥物或接受其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 實(shí)驗(yàn)方法兩組患者均同時(shí)維持入組前相關(guān)抗PD的藥物種類及劑量不變治療。⑴對(duì)照組：常規(guī)服用中樞鎮(zhèn)痛藥加巴噴丁片0.3 g，每天2次，并給予假性刺激，連續(xù)治療10 d。⑵研究組：同樣服用加巴噴丁片0.3 g，每天2次，同時(shí)輔以rTMS，連續(xù)治療10 d；用CCY-Ⅳ型磁刺激器（武漢依瑞德公司），磁場(chǎng)強(qiáng)度最大2.0 T，圓形線圈?；颊呱硖幇察o房間，全身放松平躺于治療床，頭部制動(dòng)，先選定初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)（M1）為靶點(diǎn)并在顱腦表面進(jìn)行標(biāo)記，通過測(cè)定靜息態(tài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值，校正顱骨表面標(biāo)記點(diǎn)，即為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位穩(wěn)定點(diǎn)為刺激靶點(diǎn)；以低頻（1.0 Hz）刺激患者雙側(cè)額葉，90%靜息閾值為場(chǎng)強(qiáng)，每天2 800次脈沖（每天80個(gè)序列，每序列35次脈沖，每10 s為序列間隔）。同時(shí)，觀察兩組患者在試驗(yàn)過程中的不良反應(yīng)。

1.6 神經(jīng)功能量表評(píng)定對(duì)患者進(jìn)行的全面和專項(xiàng)神經(jīng)功能量表評(píng)定均由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生完成。統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表、H&Y分級(jí)評(píng)估病情程度，國王帕金森病疼痛評(píng)價(jià)量表（King Parkinson's disease pain rating scale，KPPS）量化疼痛程度，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)估睡眠情況，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評(píng)分評(píng)估焦慮情況。兩組患者均于治療前、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束1周后、治療結(jié)束2周后進(jìn)行上述量表各評(píng)定一次。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用±s表示，兩獨(dú)立樣本間數(shù)據(jù)比較行t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，用SNK檢驗(yàn)法進(jìn)行兩兩比較。組間不同時(shí)間點(diǎn)資料的比較則采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后KPPS評(píng)分比較經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析球形檢驗(yàn)得P=0.185，滿足球形假設(shè)。組間效應(yīng)分析顯示不同組KPPS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=20.689，P＜0.001），組內(nèi)效應(yīng)分析顯示不同時(shí)間KPPS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=286.338，P＜0.00l），分組與時(shí)間之間存在交互作用（F分組×?xí)r間=6.369，P=0.002），提示兩組KPPS評(píng)分隨時(shí)間的變化趨勢(shì)不同，此時(shí)分析分組、時(shí)間的單獨(dú)效應(yīng)。進(jìn)一步行多重比較得知：對(duì)照組治療結(jié)束1周、2周后與治療前KPPS評(píng)分比較變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組治療結(jié)束時(shí)及研究組治療后各時(shí)間點(diǎn)KPPS評(píng)分較治療前均有下降，治療后不同時(shí)間點(diǎn)研究組治療后KPPS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后KPPS評(píng)分的比較/±s，分

表1 兩組治療前后KPPS評(píng)分的比較/±s，分

注：與治療前比較，a P＜0.05；與治療前比較，b P＞0.05；與對(duì)照組比較，c P＜0.05。

治療結(jié)束2周后35.89±8.93b 30.97±9.87ac組別對(duì)照組研究組n 48 48治療前35.86±9.28 35.15±9.52治療結(jié)束時(shí)27.86±6.35a 20.27±5.56ac治療結(jié)束1周后34.92±7.79b 27.68±7.32ac

2.2 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析球形檢驗(yàn)得P=0.169，滿足球形假設(shè)。不同組之間、不同時(shí)間點(diǎn)之間KPPS評(píng)分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=18.293，P＜0.001；F時(shí)間=236.258，P＜0.001），且分組與時(shí)間之間的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組×?xí)r間=7.138，P=0.003）。進(jìn)一步行多重比較得知：對(duì)照組治療后各時(shí)間點(diǎn)PSQI評(píng)分較治療前變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后各時(shí)間點(diǎn)PSQI評(píng)分較治療前均有下降，治療后不同時(shí)間點(diǎn)研究組治療后PSQI評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后PSQI評(píng)分的比較/±s，分

表2 兩組治療前后PSQI評(píng)分的比較/±s，分

注：與治療前比較，a P＞0.05；與治療前比較，b P＜0.05；與對(duì)照組比較，c P＜0.05。

治療結(jié)束2周后11.89±5.93a 8.37±3.27bc組別對(duì)照組研究組n 48 48治療前11.68±5.28 12.65±4.52治療結(jié)束時(shí)10.06±3.35a 7.27±3.16bc治療結(jié)束1周后11.92±4.79a 7.82±2.32bc

2.3 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析球形檢驗(yàn)得P=0.189，滿足球形假設(shè)。不同組之間、不同時(shí)間點(diǎn)之間KPPS評(píng)分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=19.581，P＜0.001，F(xiàn)時(shí)間=252.166，P＜0.001），且分組與時(shí)間之間的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組×?xí)r間=9.036，P=0.002），提示兩組HAMA評(píng)分隨時(shí)間的變化趨勢(shì)不同。進(jìn)一步行多重比較得知：對(duì)照組治療后各時(shí)間點(diǎn)HAMA評(píng)分較治療前變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后各時(shí)間點(diǎn)HAMA評(píng)分較治療前均有下降，治療后不同時(shí)間點(diǎn)研究組治療后HAMA評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后HAMA評(píng)分的比較/±s，分

表3 兩組治療前后HAMA評(píng)分的比較/±s，分

注：與治療前比較，a P＞0.05；與治療前比較，b P＜0.05；與對(duì)照組比較，c P＜0.05。

治療結(jié)束2周后15.32±4.23a 10.85±5.29bc組別對(duì)照組研究組n 48 48治療前15.52±5.29 15.71±5.32治療結(jié)束時(shí)15.01±3.38a 7.31±2.17bc治療結(jié)束1周后14.92±3.53a 9.69±3.35bc

2.4 不良事件兩組患者在試驗(yàn)期間均無嚴(yán)重不良事件，研究組出現(xiàn)3例（6.25%）輕度不良事件，2例為短暫性頭暈、1例為短暫性血壓升高，經(jīng)調(diào)低刺激強(qiáng)度及休息后癥狀均消失；對(duì)照組出現(xiàn)2例（4.17%）輕度不良事件，2例為短暫性頭暈。兩組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.889，P=0.326）。

3 討論

NP是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，是由周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或功能障礙引起的慢性疼痛；它以持續(xù)性、自發(fā)性疼痛及痛覺過敏為特征［3］。目前，藥物治療是NP的主要治療方法，包括抗癲癇、抗驚厥及三環(huán)類抗抑郁藥等［4］。然而，在許多患者中，藥物治療對(duì)疼痛緩解的滿意度較低。此外，藥物會(huì)造成許多不良影響，甚至導(dǎo)致藥物依賴和濫用［5］，并且推薦水平不高［6］。rTMS作為一種無創(chuàng)、安全的非藥物治療方法，已被廣泛應(yīng)用于NP。PD相關(guān)的NP與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性大量丟失或皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路損害有關(guān)，多巴胺調(diào)控疼痛機(jī)制功能障礙，導(dǎo)致PD患者疼痛閾值降低，從而引發(fā)NP發(fā)生。rTMS技術(shù)使用來自外部刺激器的磁脈沖靶向特定的皮質(zhì)區(qū)域，以產(chǎn)生可改變皮質(zhì)細(xì)胞動(dòng)作電位的誘導(dǎo)電流，誘導(dǎo)神經(jīng)元去極化，并最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能性甚至結(jié)構(gòu)可塑性改變［7］，致使PD患者疼痛閾值增加，緩解NP目的。本研究中，對(duì)照組服用加巴噴丁片及施加假性刺激治療，研究組給予加巴噴丁片及rTMS治療，兩組患者治療結(jié)束時(shí)KPPS評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且研究組在治療結(jié)束時(shí)、1周后、2周后與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明，rTMS技術(shù)有助于改善PD相關(guān)NP。

研究表明，49%～65.22%PD患者有睡眠障礙，是該病最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一［8-9］。同時(shí)，NP與睡眠障礙具有一定共患性，相互影響。有研究發(fā)現(xiàn)，用rTMS技術(shù)刺激PD患者雙側(cè)前額葉皮質(zhì)能達(dá)到改善睡眠障礙。丁玲等［10］研究也發(fā)現(xiàn)，PD睡眠障礙與血漿谷氨酸和γ-氨基丁酸的水平下降密切相關(guān)，通過rTMS刺激能使PD睡眠障礙患者血漿谷氨酸和γ-氨基丁酸水平的升高，并且可改善患者睡眠障礙。在本研究中，我們通過低頻rTMS刺激研究組患者雙側(cè)額葉10天后，在治療結(jié)束時(shí)、1周后、2周后PSQI評(píng)分與治療前及對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明rTMS技術(shù)在治療PD相關(guān)NP也可改善睡眠。

NP不僅會(huì)干擾日?；顒?dòng)、工作和睡眠，還會(huì)增加患者抑郁和焦慮等情緒障礙的發(fā)病率［11］。此外，焦慮和NP均是PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，兩者具有一定的共患性，可能和皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路參與多種感覺的整合有關(guān)。同時(shí)，焦慮和NP有許多相同的神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸、細(xì)胞因子等，這些均提示焦慮與NP是相互影響的惡性循環(huán)［12］。在本研究中，我們通過低頻rTMS刺激研究組患者雙側(cè)額葉10天后，在治療結(jié)束時(shí)、1周后、2周后HAMA評(píng)分與治療前及對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明，rTMS技術(shù)在治療PD相關(guān)NP也可改善焦慮。

兩組患者在試驗(yàn)過程中均無嚴(yán)重不良事件，研究組出現(xiàn)3例（6.25%）輕度不良事件，對(duì)照組出現(xiàn)2例（4.17%）輕度不良事件，兩組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.889，P=0.326）。這表明rTMS治療PD伴NP安全性高。

綜上所述，rTMS技術(shù)有助于改善PD相關(guān)NP，同時(shí)可改善睡眠障礙、焦慮，治療安全性高，在臨床中值得推廣和應(yīng)用。但該研究仍有局限性，需更大樣本進(jìn)一步證實(shí)，且遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。