徐洋，張清波，筆雪艷,(通信作者)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(黑龍江 哈爾濱 150040)；2.黑龍江省藥品檢驗研究院(黑龍江 哈爾濱 150088)；3.國家藥監(jiān)局中藥質量研究與評價重點實驗室(黑龍江 哈爾濱150088)

丹劑臨床療效確切，近幾年仍有丹劑臨床應用的報道，如文金明等使用紅升丹藥條治療高位馬蹄形肛瘺，總有效率達97.10%[1]；邵中興使用紅升丹治療宮頸糜爛樣改變，總有效率達98.3%[2]；吳斐等使用九一丹、八二丹治療蛇傷潰瘍，獲得滿意療效[3]。但目前丹劑應用已經(jīng)被限制，且原料及用具守舊，急需革新。本文將對丹藥現(xiàn)狀以及可創(chuàng)新之處進行論述。

1 丹藥現(xiàn)狀

目前，丹藥正在日漸沒落，何振中等[4]曾對中國知網(wǎng)中丹藥相關文獻進行統(tǒng)計，結果顯示，自2001年至后來的12年中，丹藥相關的發(fā)文正逐漸減少，遠比不上過去之繁榮。時至今日，丹藥相關的發(fā)文仍不多，且以論述其藥理作用、歷史淵源、臨床用法者多，而涉及制備工藝、對工藝之新看法者少，仍有少數(shù)學者在論述其工藝，如張志國[5]、徐瀟等[6]。筆者認為，丹藥沒落原因有以下8點：①煉制用具守舊且未統(tǒng)一；②煉制用料守舊且未統(tǒng)一；③封口技術落后；④燒煉缺乏先進方法標志終點；⑤去火毒之法守舊且原理不明；⑥缺乏更多指標保證成品質量；⑦缺少法規(guī)或相關標準以限制缺乏經(jīng)驗的丹劑臨床用藥者；⑧煉制原理缺乏革新。

2 煉制過程可創(chuàng)新之處

筆者認為，丹劑之煉制，無論從配料、用具、煉制過程、應用等均比較混亂。近年來，丹劑缺少發(fā)展，應對其煉制及應用革新。

2.1 煉制用具守舊且未統(tǒng)一

目前煉制用具未能統(tǒng)一，當前煉丹器具多為罐、碗等。亦有學者對其創(chuàng)新，如夏氏[7]采用鋼罐替代了陶罐；宋小妹等[8]與桂東浩等[9]使用了電爐與溫度計；桂東浩等[9]更是使用了自行設計的玻璃器；蘇表儀等[10]創(chuàng)新的繼華煉丹器中還有冷凝器的加入等。盡管有所革新，但這些用具與現(xiàn)代精密設備相比，仍是比較落后，缺乏創(chuàng)新。

欲保證丹藥質量，煉丹用具需革新并統(tǒng)一。筆者認為應以現(xiàn)代材料制備耐高溫、便于觀察又適用于擴大生產(chǎn)規(guī)模的器具，且鑒于丹劑煉制進程需更換火候，如降法煉制白降丹需先文后武，共加熱2～3h[5]，應在設備中引入程序升溫技術，以改變用具守舊且未能實現(xiàn)煉制自動化的現(xiàn)狀。

2.2 用料守舊且未統(tǒng)一

各家的配料未能達成統(tǒng)一，各文獻均會在文中列出其配方，各家用料種類、比例等多不相同，配料為煉制過程之第一步，假使配方不能統(tǒng)一，就無法保證其重復性。丹劑煉制技藝多為師徒傳承，不同師門其煉制技術、丹藥配比不同[4]。煉制技術與用料配比不同，其標準將無法統(tǒng)一。

因此，筆者認為應對其用方建立標準，保證各學者煉制以及用藥的可重復性，此外可對其原方作出更改，包括改進配比、加入新的原料(包括礦物類和非礦物類)，加入保護皮膚的成分等，以提升安全性，同時賦予其更多功能，或將其用以開發(fā)新藥。如劉祿高等[11-12]將丹劑加入中藥制成“丹底腫瘤膏”與“丹底風濕骨刺膏”，并申請了國家專利。

2.3 封口技術落后

丹劑封口過程極為重要，過去之方法多為用糊或粉封住，如取細砂、食鹽加水調成泥，以此泥在鍋與碗的縫隙間糊1cm厚的泥，陰干，再取粗砂、食鹽加水調成泥，以此泥填滿二者之間的空間[6]。方法安全性較差，缺少保障。

應以現(xiàn)代設備，提升密封性，對其改進，以保證煉丹成品質量，亦可保證制備者安全。

2.4 燒煉缺乏先進方法標志終點

過去之方法多為使用米粒觀察終點，近代有學者采用溫度計觀察。筆者認為，應改進出耐高溫又透明之用具，以觀察至相關現(xiàn)象作為終點，或在設計其煉制用具時，以其相關現(xiàn)象作為變溫程序觸發(fā)條件，進一步完善煉制自動化進程。

2.5 去火毒之法守舊

丹藥刺激性較強，去火毒可降低刺激性以保證用藥安全。張志國等[5]在介紹白降丹操作要點中論述，去火毒常用方法有冷凍、掩埋、濕地攤于紙上24h，干燥，深色瓶子裝，并指出白降丹去火毒不能水煮。

目前，需要革新出更高效方法以降低刺激性，如掩埋為過去之方法，比較落后，當前存在更多方法研究嘗試。原則上，使刺激性降低之方法均具有可行性，現(xiàn)代發(fā)展的黑膏藥之去火毒新法如酒精法、白醋法[13]等，以上方法是否適用于丹藥，仍有待實驗，目前丹藥去火毒之原理不明，去火毒前后的成分變化亦有待研究。

2.6 原理探討

其煉制方法為古人所創(chuàng)，亦有學者研究其反應原理。筆者認為，可嘗試不遵循前原理，假使產(chǎn)物純度符合要求，臨床效果滿意，則可顛覆其原理，嘗試以新反應制成。宋小妹師從馮教授，曾對升法制白降丹進行研究，結果表明，相比傳統(tǒng)降法，升法效果更好[8]。對丹藥的現(xiàn)代藥理研究，以研究HgO、Hg2+為主，如九一丹所含氧化汞解離為汞離子，與細胞呼吸酶的巰基結合，使酶失活[14]。假使升丹作用機制可等同于HgO或Hg2+，可嘗試以其他反應制成HgO，將獲得更高產(chǎn)率與純度，亦會使煉制進程更高效、安全。

2.7 藥典標準

紅粉與輕粉收錄在《中國藥典》2020年版[15]一部中，其中紅粉被歸屬在藥材和飲片中，藥典中有關于其性狀、鑒別、檢查以及含量測定等相關描述，含量測定項下規(guī)定HgO不得少于99%，注意項下描述本品只可外用，且不宜久用，在檢查項中，包含亞汞化合物和氯化物的檢查；輕粉的含量測定項下規(guī)定Hg2Cl2成分含量不得少于99%，在檢查項中包含升汞、汞珠、熾灼殘渣的檢查，在注意項下，描述本品內(nèi)服為慎用而非禁用。

目前，中國藥典未收錄白降丹。檢查標準雖已成熟，但詳細應用規(guī)范缺乏。

2.8 對應用規(guī)范并統(tǒng)一

2.8.1 危險性及規(guī)范必要性 丹劑刺激性極強，用法不當病情將急劇惡化，急需制定相關使用規(guī)范。出于更安全用藥，多采用嚴格去火毒、加入稀釋劑以及其他稀釋用藥濃度的方法。如丁曉雯等[16]論述，丹劑以水溶液、紙捻、錠劑等劑型應用，均屬降低其濃度，以保證用藥安全?，F(xiàn)代藥理實驗同樣印證了Hg2+的腐蝕性，如梁華芳等對波紋龍蝦進行毒理實驗，同一時間，隨Hg2+質量濃度提高，死亡率亦增加[17]。孫秋雁等以昆明小鼠建立皮膚潰瘍模型，并以復方紅升丹散予以治療，高劑量實驗組小鼠未見好轉，且出現(xiàn)不良癥狀，相繼死亡3只[18]。

丹劑臨床使用者多以其自身經(jīng)驗與古代醫(yī)籍作為用藥依據(jù)，存在隱患，應建立臨床用藥規(guī)范[19]?！夺t(yī)療用毒性藥品管理辦法》[20]已經(jīng)將如紅粉、輕粉、紅升丹、白降丹等列入28種毒藥之中。目前，其應用亦是被嚴重限制，仍有患者不明其理，濫用導致悲劇。

2.8.2 中毒死亡案例 某曾有骨髓炎病史患者，醫(yī)生將白降丹塞入其右側大腿根部竇道內(nèi)，患者出現(xiàn)異常癥狀，搶救無效死亡。經(jīng)葉光華等[21]尸檢，用藥處出現(xiàn)潰爛，肌肉及皮膚壞死。綜上分析，丹劑應用不規(guī)范將引發(fā)諸多不良后果，應用丹劑者應具備淵博的臨床經(jīng)驗。是否應頒布相關法規(guī)或使用規(guī)范以限制未具備資格者應用丹劑值得探討。

2.8.3 規(guī)范適應病癥 丹劑應用廣泛，需掌握丹劑適應病癥，如九一丹適合治療慢性皮膚潰瘍、肛周膿腫、結核性竇道、尖銳濕疣等[14]，配料及稀釋比例相異，臨床適用癥狀亦不同。中醫(yī)外科將瘡面分為陰證和陽證，陽證可使用八二丹、九一丹，陰證選用七三丹、五五丹[22]。含汞外用中藥應明確合適應用階段及臨床定位[23]。

2.8.4 規(guī)范使用劑量及建議 陳榮明等[24]經(jīng)實驗驗證得出每次外用的九一丹、五五丹、白降丹的劑量分別不超過1.00g、0.20g、0.07g，就可以避免升、降丹藥的毒副作用。并提出以下幾點建議：①嚴格掌握適應證，避免濫用；②用藥劑量要小，用量較小難以掌握，故常加入賦形劑；③換藥時要清除上次殘余的藥物；④用藥時間要盡量縮短；⑤使用升、降丹制劑時應配合使用保護腎臟的藥物，運用驅汞藥物以促進汞的排泄，可減輕升、降丹制劑對腎臟的毒性。

3 丹劑取代品的發(fā)展

部分學者在認識到其強烈的腐蝕性后，放棄使用丹藥，開始尋求其替代品，以期更安全地用藥。如“致新丹”、糜蛋白酶等，二者在外科中均具備潛力，但仍需對最佳使用條件進行開發(fā)，對患者進行長期觀察，以確保不存在潛藏癥狀。

3.1 致新丹

李競[25]教授研制出以菠蘿蛋白酶為主要成分的“致新丹”，這種酶可以選擇性溶解壞死皮膚以及肌腱，而對正常組織無損傷，但李競教授還發(fā)現(xiàn)，這種酶在使用中會出現(xiàn)疼痛、灼燒感、紅斑等并發(fā)癥。狄荻等[26]對影響菠蘿蛋白酶的活性進行研究，結果表明，NaCl的濃度、溫度、pH值均會影響菠蘿蛋白酶的活性，其活性隨NaCl濃度升高而降低，在40°左右其活性最強，pH值達到11時失活?！爸滦碌ぁ痹谂R床中大規(guī)模應用前，亦需要對其最佳臨床使用條件進行開發(fā)。

3.2 糜蛋白酶

李品川等[27]在糖尿病足潰瘍臨床治療中，將其與紅升丹進行對比，結果顯示，二者均可用于糖尿病足潰瘍之治療，與之不同的是，酶的適應范圍更廣、副作用亦較小，值得注意的是需控制好傷口感染這一情況。張偉等[28]在傷口感染的臨床治療中，以浸有50%葡萄糖與糜蛋白酶的紗布治療，觀察組患者有效率達95.2%，明顯高于對照組，表明糜蛋白酶在外科中有很大潛力。

4 討論

綜上所述，筆者提出以下幾點建議：①尋求新的丹藥煉制原理；②革新舊煉制用設備；③于原料中加入保護皮膚成分；④革新去火毒之法，并探究其原理；⑤統(tǒng)一煉丹用方、煉制設備、煉制指標；⑥引入更多檢查指標以保證安全用藥；⑦頒布相關標準以限制未具備資格者應用丹劑；⑧引入程序升溫技術，實現(xiàn)燒煉自動化。

丹藥作為中藥的四大劑型之一，目前應用被極大限制，與其他劑型相比，發(fā)展停滯，已陷入危機，究其原因，是丹藥的腐蝕性和毒性，易導致病情惡化，要求用藥者具備豐富經(jīng)驗；復雜的制備過程、落后的制備設備、強烈的腐蝕性仍是要解決的首要問題，就丹藥而言，丹藥含有汞，使得臨床容錯顯著降低；此外現(xiàn)代科技的高速發(fā)展，涌現(xiàn)了大量副作用小的可替代藥物，顯著降低了患者使用丹劑的意愿性與積極性，假使丹藥從配料到煉制過程得以簡化以及使用安全能得到有效控制，患者使用丹劑的意愿性將得到提升。丹劑發(fā)展狀況不容樂觀，需要更多學者參與研究，此外，需要國家予以資金支持。丹藥不僅是一味有待發(fā)展的良藥，亦是中華的瑰寶。