楊麗麗 羅艷秋 王秀琴 李昕 劉思敏 鄧仁建

萬(wàn)古霉素是一種糖肽類抗菌藥物,主要用于革蘭陽(yáng)性球菌感染,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和青霉素耐藥肺炎鏈球菌引起的感染。隨著其廣泛應(yīng)用,有關(guān)其引起腎毒性的報(bào)道較多,有關(guān)其所致耳毒性的文獻(xiàn)較少。本文對(duì)萬(wàn)古霉素致耳毒性病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,探討萬(wàn)古霉素血藥濃度與其耳毒性關(guān)系,闡述其引起耳毒性的原因和機(jī)制,以提高醫(yī)務(wù)人員的重視并為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),以“萬(wàn)古霉素”、“耳毒性”、“不良反應(yīng)”、“聽(tīng)力損害”等為關(guān)鍵詞,檢索2000 年1 月～2021 年12 月期間關(guān)于萬(wàn)古霉素致耳毒性的個(gè)案報(bào)道及臨床觀察。排除實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表的文章,最終納入有效文獻(xiàn)14 篇［1-14］：1 篇個(gè)案報(bào)道、13 篇臨床觀察,共涉及到122 例耳毒性患者。

1.2 用藥情況 頭孢菌素經(jīng)驗(yàn)用藥治療3～5 d 后無(wú)效,血和(或)痰、腦脊液、分泌物培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等陽(yáng)性球菌,藥敏試驗(yàn)對(duì)萬(wàn)古霉素敏感,故改為萬(wàn)古霉素治療。根據(jù)年齡、體重計(jì)算,用藥劑量均為15 mg/kg,0～7 d 的新生兒(早產(chǎn)兒按糾正胎齡),q.12 h.；＞7 d 的兒童,q.8 h.,療程為7～30 d。成人：萬(wàn)古霉素常規(guī)劑量1.0 g/次,q.12 h.,或1.0 g/次,q.8 h.,療程7～30 d。

1.3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 用藥前后檢查聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位及肝腎功能。聽(tīng)力檢查：在治療前以及停藥后48 h 行新生兒聲發(fā)射檢查,如有異常則檢查腦干誘發(fā)電位；成人觀察有無(wú)頭痛、眩暈、急劇動(dòng)作時(shí)平衡失調(diào),或耳鳴、耳聾等臨床癥狀,并行聽(tīng)力測(cè)定。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄分析所有萬(wàn)古霉素致耳毒性患者性別與年齡分布情況、病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果、耳毒性的臨床表現(xiàn)、成人耳毒性的發(fā)生情況、兒童萬(wàn)古霉素血清谷濃度及不良反應(yīng)發(fā)生情況,比較兒童與成人耳毒性發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 萬(wàn)古霉素致耳毒性患者性別與年齡分布情況122 例萬(wàn)古霉素致耳毒性患者中,男63 例(51.64%),女59 例(48.36%),男女比例為1.07∶1。年齡最小為6 h,最大為101 歲,其中年齡≤30 d 新生兒的耳毒性發(fā)生率最高,為52.46%(64/122),其次為31 d～18 歲的兒童,耳毒性發(fā)生率為27.87%(34/122),最后為≥18 歲的成人,耳毒性發(fā)生率為19.67%(24/122)。見(jiàn)表1。

表1 萬(wàn)古霉素致耳毒性患者性別與年齡分布情況［n(%)］

2.2 病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果分析 122 例萬(wàn)古霉素致耳毒性患者中,原患疾病均為感染性疾病,疾病分型主要包括肺部感染72 例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染24 例、血流感染17 例、皮膚軟組織感染5 例、腹膜炎2 例、化膿性關(guān)節(jié)炎1 例、骨髓炎1 例。病原菌檢測(cè)主要包括金黃色葡萄球菌(53.28%)、表皮葡萄球菌(15.57%)、溶血葡萄球菌(13.11%)、糞腸球菌(4.92%)、人葡萄球菌(3.28%)、鶉雞腸球菌(3.28%)、腐生葡萄菌(1.64%)、緩癥鏈球菌(1.64%)、屎腸球菌(1.64%)、無(wú)乳鏈球菌(1.64%)等。見(jiàn)表2。

表2 病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果分析(n,%)

2.3 耳毒性的臨床表現(xiàn) 耳毒性包括前庭功能失調(diào)癥狀、耳鍋功能障礙癥狀、聽(tīng)力損害等。3 例成人出現(xiàn)頭痛、眩暈、急劇動(dòng)作時(shí)平衡失調(diào)等前庭功能失調(diào)癥狀,7 例成人出現(xiàn)耳鳴、耳聾、耳部不適、耳痛、聽(tīng)力降低等耳鍋功能障礙癥狀；64 例新生兒、34 例兒童、14 例成人出現(xiàn)聽(tīng)力損害。

2.4 血藥谷濃度與耳毒性的關(guān)系

2.4.1 成人患者發(fā)生耳毒性情況 許敬菊［3］、黃義澤等［7］、王東曉等［9］、陳碧華等［10］、安玉英等［12］、梁瑜等［14］6 篇文獻(xiàn)共納入成人患者1093 例,24 例發(fā)生了耳毒性,5 篇未按血清谷濃度分組檢測(cè)不良反應(yīng),耳毒性發(fā)生率2.20%。見(jiàn)表3。

表3 成人患者發(fā)生耳毒性情況(n,%)

2.4.2 不同萬(wàn)古霉素血清谷濃度患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 8 篇［1,2,4-6,8,11,13］臨床觀察共納入患兒1285 例,發(fā)生不良反應(yīng)230 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為17.90% (230/1285)。不良反應(yīng)主要包括聽(tīng)力損害(7.63%)、肝損害(9.65%)、腎損害(0.62%)。肝損害和聽(tīng)力損害的發(fā)生率明顯高于腎損害,而肝損害和聽(tīng)力損害的發(fā)生率相近。萬(wàn)古霉素血清谷濃度＜5 mg/L、5～10 mg/L、＞10 mg/L 患兒不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.79%(133/792)、18.00%(56/311)、22.53%(41/182),比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.315,P=0.191＞0.05)。萬(wàn)古霉素血清谷濃度＜5 mg/L、5～10 mg/L、＞10 mg/L 患兒聽(tīng)力損害發(fā)生率分別為6.69%(53/792)、6.75%(21/311)、13.19%(24/182),比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.307,P=0.01＜0.05)。見(jiàn)表4,圖1。萬(wàn)古霉素血清谷高濃度患兒聽(tīng)力損害發(fā)生率較高,且隨用藥劑量增加呈上升趨勢(shì)。見(jiàn)圖2。兒童耳毒性發(fā)生率7.63%高于成人的2.20%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.788,P=0.000＜0.05)。見(jiàn)表5,圖3。

圖1 不同萬(wàn)古霉素血清谷濃度不良反應(yīng)發(fā)生率

圖2 不同萬(wàn)古霉素血清谷濃度聽(tīng)力損害發(fā)生率

圖3 兒童與成人耳毒性發(fā)生率比較

表4 不同萬(wàn)古霉素血清谷濃度患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

表5 兒童與成人耳毒性發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

萬(wàn)古霉素作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成,改變細(xì)胞膜通透性和抑制RNA 的合成而殺傷細(xì)菌,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大的殺菌作用,是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的首選藥物。長(zhǎng)時(shí)間和高劑量使用會(huì)導(dǎo)致腎毒性,成人萬(wàn)古霉素血清谷濃度＞15 μg/ml 時(shí),腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［15］。萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎毒性被廣泛報(bào)道,但其耳毒性病理機(jī)制卻很少被描述。

3.1 萬(wàn)古霉素的耳毒性 萬(wàn)古霉素確切的耳毒性機(jī)制尚不明確,有文獻(xiàn)報(bào)道：超高的藥物劑量(血藥濃度＞80 μg/ml)、療程長(zhǎng)、老年及腎功能不全被認(rèn)為是增加萬(wàn)古霉素誘發(fā)聽(tīng)力損害的危險(xiǎn)因素［15］,體內(nèi)藥量的增加才是聽(tīng)力損害的真正原因。研究報(bào)道［16］萬(wàn)古霉素可直接損害第8 對(duì)腦神經(jīng)的聽(tīng)覺(jué)分支。文獻(xiàn)報(bào)道［17］萬(wàn)古霉素的耳毒性靶點(diǎn)可能在蝸后,聽(tīng)力損傷主要考慮與高齡及與耳毒性藥物(如鏈霉素)聯(lián)用有關(guān)［17］；研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素與新生兒聽(tīng)力損傷發(fā)生率達(dá)6.8%［4］、7.22%［13］。兒童尤其是新生兒、早產(chǎn)兒的肝臟藥物代謝酶活性弱,肝臟清除藥物的能力差,使藥物半衰期延長(zhǎng),容易造成蓄積中毒。本研究結(jié)果顯示,兒童尤其新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素主要的不良反應(yīng)為肝損害與聽(tīng)力損害,兒童聽(tīng)力損害的發(fā)生率明顯高于成人,與兒童、新生兒、早產(chǎn)兒這一特殊群體有關(guān),加之兒童各器官發(fā)育不全,藥物代謝緩慢,更易發(fā)生不良反應(yīng)［20］,故需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)以提高療效,減少不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果提示針對(duì)新生兒,仍需警惕萬(wàn)古霉素引起的聽(tīng)力損傷。

3.2 萬(wàn)古霉素的肝毒性、腎毒性 本研究顯示兒童肝損害和聽(tīng)力損害的發(fā)生率明顯高于腎損害,而肝損害和聽(tīng)力損害的發(fā)生率相近。與兒童、嬰幼兒的肝細(xì)胞發(fā)育不完善,藥物代謝酶合成不全致使萬(wàn)古霉素代謝緩慢,藥物蓄積引起肝酶升高。本研究顯示萬(wàn)古霉素引起腎功能損害的發(fā)生率較低,與大多數(shù)研究結(jié)果一致。

綜上所述,在應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí),需特別警惕肝功能損害和聽(tīng)力損害,尤其新生兒更應(yīng)關(guān)注肝功能損害及聽(tīng)力損害情況。及時(shí)監(jiān)測(cè)血清谷濃度,根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)提供個(gè)體化給藥,以提高療效和降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。