寇佳敏 郭浩 安明 楊宏昕

腦卒中是常見的腦血管疾病,以突然發(fā)病、迅速出現(xiàn)局限性或彌散性腦功能缺損為臨床特征。急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型,且具有較高的發(fā)病率、致殘率以及致死率。目前,雖然大量的神經(jīng)保護(hù)劑被應(yīng)用在臨床治療中,但是仍無(wú)神經(jīng)保護(hù)劑被臨床認(rèn)可,臨床上研究結(jié)論尚不一致,療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。肌氨肽苷作為一種臨床常用神經(jīng)保護(hù)劑,用于腦卒中、腦供血不足所致腦功能減退以及周圍神經(jīng)病治療,其具有舒張血管平滑肌、增加血流量、減少局灶性腦缺血梗死組織的作用［1］。然而肌氨肽苷治療急性缺血性腦卒中的療效并無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,本研究的目的是對(duì)肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床實(shí)踐提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。收集有關(guān)肌氨肽苷與胞二磷膽堿治療缺血性腦卒中的臨床療效的文獻(xiàn),檢索時(shí)限從建庫(kù)截止到2021 年5 月10 日。中文檢索詞：“肌氨肽苷”、“胞二磷膽堿”、“腦卒中”、“腦梗死”、“腦梗塞”；英文檢索詞：“muscular amino acids and nucleosides”、“Stroke”、“Cerbral infarction”、“Citicoline”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)論是否采用RCT,所有患者均為缺血性腦卒中患者；②符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)CT 或磁共振成像(MRI)檢查確診缺血性腦卒中；③納入患者沒(méi)有年齡、性別、種族和疾病研究的限制；④比較肌氨肽苷與胞二磷膽堿治療缺血性腦卒中；⑤結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率,次要結(jié)局指標(biāo)為臨床治愈率、臨床有效率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①確診為其他腦血管疾?。虎谖刺峁┫鄳?yīng)結(jié)局指標(biāo)；③重復(fù)發(fā)表、出版的研究；④無(wú)法獲得可用數(shù)據(jù)的研究。

1.4 研究篩選 由2 名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。排除明顯不相關(guān)的試驗(yàn),對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文,以確定是否滿足文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn),并記錄文獻(xiàn)排除原因,而后交叉核對(duì)結(jié)果,難以確定是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論解決。

1.5 資料提取 兩名研究者對(duì)納入的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,數(shù)據(jù)信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、對(duì)照組/觀察組的樣本量、干預(yù)措施、劑量與療程、結(jié)局指標(biāo)。以上結(jié)果若出現(xiàn)分歧,由第三位研究人員決定。

1.6 納入研究的方法學(xué)治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1995 年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能受損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［2］,對(duì)缺血性腦卒中患者有效性進(jìn)行判定：基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%,病殘程度為0 級(jí)；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%,病殘程度為1～3 級(jí)；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：功能缺損評(píng)分減少≤17%。總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%；痊愈率=基本痊愈/總例數(shù)×100%；有效率=(顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman Manager 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,二分類變量采用RR 作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量和95%CI表示,P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)估,當(dāng)I2＜50 或P＞0.1 時(shí),表示研究間同質(zhì)性良好,采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)利用漏斗圖對(duì)納入試驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 計(jì)算機(jī)共檢索文獻(xiàn)30 篇,經(jīng)過(guò)逐層的篩選,最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共4 篇［3-6］,包括3篇RCT研究和1篇觀察性研究,共納入464例患者。文獻(xiàn)具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 本研究最終納入4 篇文獻(xiàn),共464 例患者。其中RCT 研究納入3 篇［3-5］,共380 例患者；觀察性研究1 篇［6］,共84 例患者。年齡40～75 歲,觀察組給予肌氨肽苷,對(duì)照組給予胞二磷膽堿,具體納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 研究?jī)H對(duì)RCT研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估,3 篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組,1 篇文獻(xiàn)［3］按就診順序分組,2 篇文獻(xiàn)［4,5］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組。關(guān)于分配隱藏方法及是否使用盲法均未提及,在研究終點(diǎn)時(shí)病例數(shù)均與入組時(shí)病例數(shù)保持一致。具體的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果見表2。

表2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 4 項(xiàng)研究［3-6］中均比較了臨床總有效率,共464 例患者,包括對(duì)照組234 例,觀察組230 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有異質(zhì)性(I2=58%,P=0.07),因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果表明,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的臨床總有效率優(yōu)于胞二磷膽堿,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.15,95%CI=(1.04,1.28),P=0.008＜0.05］。見圖2。

圖2 兩組患者臨床總有效率比較的Meta 分析森林圖

2.4.2 RCT 研究臨床總有效率分析 由于臨床總有效率的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間具有異質(zhì)性(I2=58%,P=0.07)。因此僅針對(duì)3 項(xiàng)RCT 研究中的臨床總有效率進(jìn)行了分析,分析結(jié)果顯示3 項(xiàng)RCT 研究［3-5］中的臨床總有效率組間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=55%,P=0.11),結(jié)果表明,肌氨肽苷臨床總有效率明顯優(yōu)于胞二磷膽堿,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.19,95%CI=(1.10,1.29),P=0.000＜0.05］,RR 較前有所增加。見圖3。

圖3 RCT 研究中兩組患者臨床總有效率比較的Meta 分析森林圖

2.4.3 發(fā)表偏倚 以臨床總有效率為基準(zhǔn)繪制漏斗圖,結(jié)果顯示,漏斗圖的兩側(cè)存在不對(duì)稱,表示本研究有發(fā)表偏倚。見圖4。

圖4 臨床總有效率的倒漏斗圖

2.4.4 治愈率 4 項(xiàng)研究［3-6］中均比較了治愈率,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.68),故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的治愈率優(yōu)于胞二磷膽堿,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.58,95%CI=(1.13,2.21),P=0.007＜0.05］。見圖5。

圖5 兩組患者治愈率比較的Meta 分析森林圖

2.4.5 有效率 4 項(xiàng)研究［3-6］中均比較了有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%、P=0.55),采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的有效率與胞二磷膽堿比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義［RR=1.13,95%CI=(0.77,1.65),P=0.53＞0.05］。見圖6。

圖6 兩組患者有效率比較的Meta 分析森林圖

3 討論

神經(jīng)保護(hù)藥物可改善缺血性腦卒中患者預(yù)后,動(dòng)物研究也顯示神經(jīng)保護(hù)藥物可改善神經(jīng)功能缺損程度,但其臨床研究結(jié)論尚不一致［7］。肌氨肽苷可緩解腦血管痙攣,使腦側(cè)支循環(huán)開放,增加毛細(xì)血管網(wǎng),有利于腦水腫減輕,顱內(nèi)壓降低,提高缺血腦組織對(duì)缺氧耐受力,從而減少缺氧所致的腦損傷［5］。作為一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑,胞二磷膽堿在《中國(guó)腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范(2021 年版)》［8］中作為神經(jīng)保護(hù)劑推薦用于治療缺血性腦卒中,因此本研究選擇胞二磷膽堿作為對(duì)照藥品。

由于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT 研究較少,本研究同時(shí)納入了觀察性研究進(jìn)行分析,包括3 篇RCT 研究,1 篇觀察性研究。結(jié)果顯示肌氨肽苷在治療急性缺血性腦卒中時(shí)的臨床總有效率以及治愈率均優(yōu)于胞二磷膽堿,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),表明肌氨肽苷在改善腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度時(shí)較胞二磷堿效果明顯。但有效率的比較上肌氨肽苷的療效并不存在明顯優(yōu)勢(shì)。表明肌氨肽苷在治療總體療效雖然優(yōu)于胞二磷膽堿,但在神經(jīng)功能缺損程度改善方面仍然無(wú)法明確,因此當(dāng)前的結(jié)果表明與胞二磷膽堿相比,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中可能具有非劣效性。

綜上所述,與胞二磷膽堿相比,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的臨床療效可能具有非劣效性。但由于納入研究的數(shù)量太少且質(zhì)量不高,該結(jié)論有待更多高質(zhì)量的RCT 研究進(jìn)一步驗(yàn)證。