李 菲，郝寶珍

（山東省婦幼保健院婦產科，山東 濟南 250014）

卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢內儲存的可募集的卵泡數(shù)量減少和（或）卵母細胞質量下降，可導致卵巢功能下降，引起患者生育能力降低，臨床主要表現(xiàn)為月經稀發(fā)、經量減少，甚至閉經、不孕等一系列圍絕經期的臨床癥狀，如不盡早干預將逐漸演變成卵巢早衰（premature ovarian failure， POF），嚴重影響患者的生殖健康和生活質量。因此，對于DOR患者亟需進行早期干預與預防，保護卵巢功能，提高患者的生活質量和生育功能。中西醫(yī)是兩個不同的醫(yī)學體系，從不同論點出發(fā)，治療DOR具有不同的優(yōu)勢，故現(xiàn)將DOR的中西醫(yī)發(fā)病機制和治療方法的研究進展進行綜述，為提高妊娠率、避免POF的發(fā)生提供一定的參考。

1 病因病機

1.1 西醫(yī)病因病機DOR的發(fā)生除卵巢功能的生理性衰退外，還與遺傳學因素、醫(yī)源性因素（放療、放療、手術等）、感染因素、自身免疫性疾病、心理社會因素及不良生活習慣等有關。上述病因可通過以下機制導致DOR的發(fā)生，如基因組DNA突變和表觀修飾的改變、端?？s短和端粒酶活性下降、卵巢微環(huán)境的改變（包括卵巢免疫功能的改變、卵巢間質的改變及細胞因子的改變等）、氧化應激損傷、卵泡池的耗竭、卵巢血供受阻等[1]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體遺傳的異常（包括線粒體數(shù)量變化、線粒體DNA片段缺失、突變等）亦可加速卵母細胞的凋亡，引起DOR[2]。

1.2 中醫(yī)病因病機中醫(yī)古典醫(yī)籍中并沒有DOR的專門記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“月經后期”“血枯”“閉經”“經水早斷”“不孕癥”等范疇。古代文獻中關于其論述大都指出其發(fā)病本于“腎”，如《素問·上古天真論》中記載：“女子七歲腎氣盛……七七任脈虛，太沖脈衰少，天葵竭，地道不通，故形環(huán)而無子也?！泵枋隽四I - 天癸 - 沖任 - 胞宮生殖軸的生理特點。 《傅青主女科》中提到：“經水出諸腎，腎水足則月經多，腎水少則月經少。”強調了腎氣的盛衰與經血的充盈有直接的關聯(lián)。中醫(yī)認為，腎藏精，為先天之本，生殖之根，腎中精氣的盛衰，天癸的至竭，影響月經的盈虧，子嗣的有無；同時腎虛陰陽失調，心、肝、脾失和形成氣滯、血瘀、痰凝等病理狀態(tài)，沖任胞宮失養(yǎng)或瘀阻，最終導致DOR的 發(fā)生[3]。

2 西醫(yī)治療

西醫(yī)將DOR分為非生育期和生育期，非生育期患者主要是補充性激素，改善臨床癥狀，保存患者生育能力；有生育需求的患者則積極試孕或直接應用輔助生殖技術進行助孕治療，在治療周期中應用預處理藥物[脫氫表雄酮（DHEA）、生長激素（GH）]及控制性超促排卵（COH）方案以促進排卵。

2.1 生活方式干預有研究表明，彌漫于環(huán)境中的化學物質，如甲醛、多環(huán)類芳香族化合物可對哺乳動物的卵巢產生不良影響[4]?，F(xiàn)代社會生活節(jié)奏快、壓力大，熬夜、吸煙、飲酒、過量攝入咖啡因、高熱量飲食等不良生活習慣可直接影響生殖內分泌系統(tǒng)，加速卵巢功能衰退，導致月經稀發(fā)、生育能力下降[5]。同時緊張、焦慮、抑郁等不良情緒也會直接影響神經內分泌系統(tǒng)，使下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸分泌失常，從而影響卵巢功能[6]。因此，建議DOR患者盡早脫離有害環(huán)境或毒物，避免吸煙和被動吸煙、酗酒及吸毒，減少塑料制品、殺蟲劑及合成洗滌劑的使用；同時建立健康的生活方式，規(guī)范飲食結構，低鹽、低糖飲食，多食用新鮮果蔬、魚類、瘦肉等富含維生素和多不飽和脂肪酸的食物，減少攝入碳酸飲料與油膩食品，避免長時間或過度減肥；避免熬夜，保持心情舒暢，以上均對改善卵巢功能有極大的幫助。

2.2 激素替代療法（HRT）HRT即雌孕激素序貫療法，通過周期性補充外源性雌、孕激素，模擬人體正常的月經周期，同時通過負反饋作用調節(jié)下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，降低內源性促性腺激素水平，恢復卵巢內殘存卵泡對促性腺激素的敏感性，從而使卵泡復蘇并排卵[7]。臨床上常用傳統(tǒng)的激素替代療法，即在補充雌激素（戊酸雌二醇）的基礎上，于月經后半周期加用孕激素促進內膜的脫落，也可選用短效口服避孕藥來建立人工周期。其中，雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）治療DOR較傳統(tǒng)激素替代療法治療有效率更高，且可顯著改善患者性激素水平，近年來逐漸受到醫(yī)生與患者的青睞[8]。然而口服給藥吸收方式有缺點，包括腸、肝的首過效應，在藥物經胃腸道吸收后，通過腸黏膜和肝臟時可被代謝滅活，使得進入體循環(huán)的藥量減少，降低藥效；同時藥物中的雌激素成分可促進肝臟合成與凝血相關的血清球蛋白，促進血液高凝狀態(tài)，增加血栓栓塞性疾病的發(fā)生風險，而經皮給藥由于藥物儲存在角質層內，緩慢滲入表皮與真皮層血管內，不經過肝臟，可避免首過效應，確保循環(huán)中雌二醇更接近生理水平，且較口服用藥安全性更高。有研究表明，當評估靜脈血栓栓塞風險時，經皮激素替代治療是最安全的方案[9]。因此，臨床應用HRT時應嚴格把握適應證，有血栓栓塞個人史或家族史、過度肥胖或有高血壓的患者慎用HRT，如需使用，應減少劑量或選擇經皮途徑，定期隨訪檢查患者凝血功能變化，盡量避免不良反應的發(fā)生。

2.3 DHEA預處理雄激素在卵泡的募集和閉鎖過程中具有重要的調節(jié)作用。DHEA作為一種具有雄激素活性的激素，是合成甾體激素的必要底物，可在外周組織中轉化為更具活性的雄烯二酮、睪酮、雌酮等，通過上調促卵泡激素受體（FSHR）和卵巢顆粒細胞中雄激素受體（AR）促進卵泡生長，并通過抑制凋亡來預防卵泡閉鎖[10]。另外，補充DHEA還可通過調節(jié)卵泡發(fā)育相關因子如胰島素樣生長因子（IGF-1）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP-15）等改善卵母細胞質量，抑制卵巢顆粒細胞凋亡[11]。然而，亦有相關研究提出，DHEA預處理并不能改善竇卵泡、抗繆勒管激素（AMH）及促卵泡激素（FSH）水平，且對于體外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）獲卵率、臨床妊娠率未見明顯獲益[12]。因此，DHEA在DOR患者中的應用尚需進一步開展大樣本研究。

2.4 GH預處理GH是由垂體前葉脈沖式分泌的一類肽類激素，與垂體分泌的促性腺激素（Gn）相互影響，可直接作用于下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，發(fā)揮生物學效應[13]。GH主要通過激活IGF-1的生成或上調卵母細胞IGF-1受體基因的表達，間接改善卵母細胞質量。另外，GH亦可能通過激活三羧酸循環(huán)過程中相關酶的表達，或者增強線粒體氧化磷酸化過程中某些蛋白的功能，從而提高線粒體活性，改善卵母細胞功能?？敌l(wèi)衛(wèi)等[14]研究表明，對于行IVF-ET的高齡DOR患者，黃體期應用GH可減少Gn的用量，縮短Gn的使用時間，增加獲卵數(shù)，獲得高質量胚胎，形成良好的妊娠結局。相關指南亦指出，對于DOR患者，GH能夠改善卵巢的反應性，提高活產率[15]，但目前證據(jù)尚不充分，臨床尚需大規(guī)模隨機對照試驗來驗證GH的有效性、安全性及相關機制。

2.5 輔助生殖技術現(xiàn)階段，輔助生殖技術已成為治療DOR不孕癥患者的常規(guī)方法。在體外受精（IVF）周期，DOR患者由于卵巢內殘余卵泡稀少，卵母細胞質量欠佳，常面臨低獲卵率、低優(yōu)胚率及高流產率的風險。因此，在IVF周期前使用藥物干預，改善卵巢儲備功能，選擇合適的卵巢刺激方案，對DOR患者均有重要意義。如COH前使用口服避孕藥、COH前1個月經周期的黃體期口服戊酸雌二醇預處理，或COH期間加用重組人黃體生成素，均可改善卵巢反應性，有利于提高其獲卵率與妊娠率。對于COH方案，現(xiàn)階段不推薦對DOR患者采用高劑量促排卵藥和多次卵巢刺激，建議評估患者卵巢功能后，根據(jù)實際情況制定個體化的溫和刺激和微刺激IVF方案，常用方案有微刺激、拮抗劑、自然周期、短方 案等[16]。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療DOR重在從整體觀念出發(fā)，辨證論治，同時根據(jù)月經周期各階段的生理特點分期論治，平衡氣血陰陽，調理臟腑沖任，補虛瀉實。DOR主要責之于腎，其中腎精虧虛為發(fā)病的根本，且涉及心、肝、脾等主要臟腑。故臨床以補腎為治療大法，結合患者體質、兼夾證候及月經周期辨證論治，從而平衡臟腑氣血陰陽。

3.1 中藥治療中藥治療主要包括辨證論治與周期療法。近年來臨床對于DOR患者進行調查研究與聚類研究總結指出，DOR常見的中醫(yī)證型主要有腎精虧虛、腎虛肝郁、脾腎陽虛、腎虛血瘀等證型，故組方應以補腎中藥為主，佐以疏肝解郁，健脾溫腎，理氣活血之法。補腎中藥改善卵巢功能的作用機制主要在于對下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸功能的改善，通過提高雌激素水平反饋性抑制FSH，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，促進卵母細胞成熟，從而改善卵巢功能[17]。臨床常用藥物有滋腎育胎丸、逍遙丸等。劉思詩等[18]的研究表明，滋腎育胎丸可通過上調B細胞淋巴瘤/白血病 -2（Bcl-2）蛋白和下調Bcl-2相關X蛋白（Bax）蛋白表達，抑制卵巢顆粒細胞過早凋亡，從而起到治療DOR的作用。龐震苗等[19]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸對于不同年齡段DOR患者的激素調節(jié)和不適癥狀改善均有一定的療效，且可增加IVF-ET患者的竇卵泡數(shù)，使患者有機會獲得更多卵子。

周期療法是指基于月經周期的不同時期腎陰陽轉化、消長節(jié)律及氣血盈虧變化的特點進行分期用藥，以調節(jié)腎 - 天癸 - 沖任 - 胞宮軸的一種治法。臨床多根據(jù)經后期、經間期、經前期及行經期的氣血陰陽變化不同，施以滋腎養(yǎng)血 - 補腎活血 - 平補腎陰腎陽 - 活血化瘀之法。黃風帆[20]的研究表明，補腎調周法對于改善腎陰虛型DOR患者的臨床癥狀和垂體促性腺激素水平均優(yōu)于單一中藥 治法。

3.2 針灸治療針灸可通過對經絡腧穴的刺激，興奮多巴胺系統(tǒng)，調節(jié)性腺軸功能，恢復生殖內分泌功能，從而促進卵泡生長與卵母細胞成熟，改善卵巢功能。有實驗表明，針刺可通過提高模型大鼠卵巢顆粒細胞Bcl-2蛋白與mRNA表達，降低Bax蛋白與mRNA水平，從而使卵巢儲備功能得到恢復[21]?，F(xiàn)臨床針灸取穴主要以辨證取穴為主，腎虛是本病主要病因，故體穴常用任脈關元、足太陰脾經三陰交、足太陽膀胱經腎俞，耳穴以內分泌、卵巢、子宮多見，根據(jù)其伴隨癥狀隨證加減。李曉彤等[22]根據(jù)月經周期陰陽氣血不同時期提出“分期取穴”的方法：月經期多取百會、三陰交、地機、太溪、十七椎、次髎等穴以活血行經止痛；經后期多選百會、中脘、氣海、關元、天樞、血海、歸來、太溪等滋腎養(yǎng)血；經間期多選百會、關元、大赫、卵巢、腎俞、次髎、復溜、太沖等穴以補腎活血；經前期則選天樞、中脘、大赫、復溜，加關元、氣海、足三里溫針灸以溫陽理氣。另外，研究表明臨床亦可選用穴位埋線法或經皮穴位電刺激加強對經絡腧穴的刺激，從而改善卵巢儲備功能[23-24]。

3.3 針藥結合自古醫(yī)家就提倡針灸中藥相結合的治療方法。研究表明，針灸聯(lián)合中藥治療DOR可通過提高卵巢內分泌功能、抑制卵巢顆粒細胞凋亡、抑制自身免疫反應從而起到保留與恢復卵巢功能的作用[25]。動物實驗表明，針刺聯(lián)合護卵湯與單純藥物及針刺治療組相比，可調節(jié)大鼠性激素[FSH、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、AMH]和凋亡因子水平，促進卵泡生長，抑制卵泡閉鎖，從而改善卵巢功能[26]。中藥結合針刺治療可改善DOR患者性激素水平、竇卵泡數(shù)及卵巢血流，推測兩者聯(lián)合可能與多角度、多靶點、多途徑調節(jié)生殖軸的內分泌狀況，改善血液循環(huán)及微循環(huán)功能和卵巢血供，從而恢復生殖軸的功能有關。

4 中西醫(yī)結合治療

西醫(yī)激素替代療法可直接通過補充激素達到預期效果，輔助生殖技術可有效解決部分患者的生育需求，但西醫(yī)治療花費較大、失敗風險高、依賴性強、不良反應明顯。中醫(yī)通過中藥、針灸等方法針對患者具體情況辨證論治，調整內分泌環(huán)境，改善患者體質狀況，安全性高，不良反應少，但治療周期相對較長。因此，建議實施中西醫(yī)結合治療。中西醫(yī)結合治療取長補短，既可快速調節(jié)性激素水平，又可調整臟腑氣血陰陽，改善DOR患者的臨床癥狀。龐俏茹等[27]研究提出，選取DOR月經后期、過少患者，在對照組口服戊酸雌二醇環(huán)丙孕酮片治療的基礎上，結合補腎調經湯口服治療，可提高月經血量，調節(jié)內分泌性激素，改善卵巢功能，而且短期療效穩(wěn)定可靠。對于DOR合并不孕患者，根據(jù)西醫(yī)病機與中醫(yī)“腎主生殖”理論，有專家提出“長（卵）排（卵）并調，數(shù)量質量并舉”的兩階段療法，即先以中醫(yī)補腎為主，佐以疏肝、健脾養(yǎng)血之法預處理，待激活自身卵泡庫后再使用西藥促排卵或行輔助生殖技術，達到中西醫(yī)的無縫對接[28]。連方教授總結了中西醫(yī)結合的輔助生殖技術治療經驗：在進入IVF-ET周期前補腎調周，調整月經周期的節(jié)律，為卵泡募集與促排卵打下良好的基礎；進周后滋腎填精，聯(lián)合外源性促性腺激素共助卵泡發(fā)育長養(yǎng)，提高促排卵的成功率；同時針刺輔助，調暢氣血，改善卵泡 功能[29]。

5 小結與展望

DOR發(fā)病原因復雜多樣，是一個漸進的發(fā)病過程，而且病情嚴重，若不能得到及時有效干預治療，極易發(fā)展成POF，嚴重影響患者生活質量和生殖健康。目前針對中西醫(yī)治療DOR的研究頗多，但各有利弊，西醫(yī)治療見效快，但價格昂貴、不良反應和禁忌證較多；中醫(yī)治療強調整體觀，以補腎為治療大法，但存在治療時間長，患者治療依從性差的缺點?？梢?，中西醫(yī)治療DOR均有不同的優(yōu)勢，兩者結合可取長補短，相輔相成，達到事半功倍的效果。但中西醫(yī)結合治療的藥理機制尚不完善，缺乏系統(tǒng)完整的大樣本研究，未來臨床或實驗研究需進一步探索中西結合診治思路，進一步研究其作用機制，為臨床提供更加規(guī)范、有效的治療方案。