崔茹婷 呂志棟 姚瑤 張蔚然 孔濱

[摘要] 目的 探討乳癌病人鈣周期素結(jié)合蛋白（CacyBP/SIP）的表達(dá)及其與新輔助化療效果和生存預(yù)后的關(guān)系。

方法 回顧性選取2015年1月—2016年6月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院行新輔助化療的乳癌病人70例，采用EnVision免疫組化法檢測(cè)新輔助化療前穿刺確診標(biāo)本CacyBP/SIP的表達(dá)，結(jié)合重要的臨床病理學(xué)參數(shù)，統(tǒng)計(jì)分析CacyBP/SIP與新輔助化療效果和預(yù)后的關(guān)系。

結(jié)果 CacyBP/SIP在組織學(xué)分級(jí)高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性的乳癌組織中高表達(dá)（χ=4.444～6.806，P＜0.05）。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，雌激素受體（ER）陰性（OR=0.132，95%CI=0.028～0.789，P=0.025）、HER-2陽(yáng)性（OR=5.210，95%CI=1.685～27.135，P=0.004）、CacyBP/SIP低表達(dá)（OR=0.169，95%CI=0.033～0.859，P=0.039）與病人更好的新輔助化療效果相關(guān)。Kaplan-Meier法分析顯示，CacyBP/SIP低表達(dá)組病人5年無(wú)病生存率明顯高于高表達(dá)組（Log-rank χ=4.598，P=0.032）。多因素COX回歸分析顯示，客觀緩解（HR=0.151，95%CI=0.042～0.451，P=0.004）是乳癌預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因子，而CacyBP/SIP不是乳癌新輔助化療的獨(dú)立預(yù)后因子。

結(jié)論 CacyBP/SIP異常上調(diào)與乳癌惡性進(jìn)展關(guān)系密切，可作為新輔助化療后病理完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤；S100蛋白質(zhì)類(lèi)；放化療，輔助；治療結(jié)果；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）05-0714-06doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.134

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20220713.1055.008.html;2022-07-14 08：56：48

VALUE OF CALCYCLIN-BINDING PROTEIN IN PREDICTING THE EFFICACY OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR BREAST CANCER

CUI Ruting， Lü Zhidong， YAO Yao， ZHANG Weiran， KONG Bin

（Diagnosis and Treatment Centre of Breast Diseases， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the expression of calcyclin-binding protein （CacyBP/SIP） in breast cancer patients and its association with neoadjuvant chemotherapy efficacy and survival prognosis.

Methods A retrospective analysis was performed for 70 breast cancer patients who received neoadjuvant chemotherapy in The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2015 to June 2016. EnVision immunohistochemistry was used to measure the expression of CacyBP/SIP in puncture specimens before neoadjuvant chemotherapy， and the association of CacyBP/SIP with chemotherapy efficacy and prognosis was analyzed with reference to important clinicopathological parameters.

Results CacyBP/SIP was highly expressed in breast cancer tissue with a high histological grade， lymph node metastasis， late clinical stage， and positive human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2） （χ=4.444-6.806，P<0.05）. The binary logistic regression analysis showed that negative estrogen receptor （OR=0.132，95%CI=0.028-0.789，P=0.025）， positive HER-2 （OR=5.210，95%CI=1.685-27.135，P=0.004）， and low expression of CacyBP/SIP （OR=0.169，95%CI=0.033-0.859，P=0.039） were associated with the better efficacy of neoadjuvant chemothe-rapy. The Kaplan-Meier analysis showed that the patients with low CacyBP/SIP expression had a significantly higher 5-year di-sease-free survival rate than those with high CacyBP/SIP expression （log-rank χ=4. 598，P=0.032）. The multivariate COX regression analysis showed that objective response （HR=0.151，95%CI=0.042-0.451，P=0.004） was an independent protective factor for the prognosis of breast cancer， while CacyBP/SIP was not an independent prognostic factor for neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.

Conclusion Abnormal upregulation of CacyBP/SIP is closely associated with the malignant progression of breast cancer， and CacyBP/SIP may be used as an independent predictive factor for pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy.

[KEY WORDS] breast neoplasms; S100 proteins; chemoradiotherapy， adjuvant; treatment outcome; prognosis

乳癌是女性癌癥死亡的首要原因，近年來(lái)其發(fā)病率逐年上升，已成為威脅全世界女性身心健康的主要疾病。隨著規(guī)范化及個(gè)體化診療模式的發(fā)展，乳癌病人的預(yù)后得到顯著改善。研究已表明，對(duì)于局部晚期、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性以及三陰性乳癌，新輔助化療可以有效提高手術(shù)可行性、降低腫瘤分期和消除微轉(zhuǎn)移癌灶，并通過(guò)病理學(xué)反應(yīng)提示腫瘤對(duì)化療方案的敏感性。由于乳癌具有高度異質(zhì)性，相同分子分型的病人實(shí)施同種新輔助化療方案可以呈現(xiàn)不同的臨床結(jié)局。尋找有效預(yù)測(cè)新輔助化療效果的生物標(biāo)志物可為制定乳癌個(gè)體化治療方案提供參考，從而避免化療效果較差和毒副作用帶來(lái)的治療延誤。鈣周期素結(jié)合蛋白（CacyBP/SIP）屬于S100蛋白家族，它通過(guò)多途徑調(diào)控下游信號(hào)通路活性，在腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、侵襲轉(zhuǎn)移以及多重耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，CacyBP/SIP與乳癌惡性進(jìn)展和不良預(yù)后關(guān)系密切。本研究旨在評(píng)估CacyBP/SIP預(yù)測(cè)乳癌新輔助化療效果及生存預(yù)后的臨床應(yīng)用價(jià)值。 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年1月—2016年6月期間在青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心行新輔助化療的乳癌病人70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性原發(fā)性乳癌病人；②入院前未接受任何放化療、內(nèi)分泌治療等抗腫瘤治療；③經(jīng)新輔助化療前穿刺及術(shù)后病理檢查確診為乳癌；④具有完整臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或哺乳期病人；②嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能不全；③首診Ⅳ期乳癌病人；④既往有其他惡性腫瘤病史。納入70例病人均為女性，平均年齡（48.14±8.60）歲，其中絕經(jīng)病人31例，初診即伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人54例。參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）癌癥分期手冊(cè)（第8版）對(duì)腫瘤進(jìn)行TNM分期，Ⅱ期44例，Ⅲ期26例。采用蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物的新輔助化療方案治療，包括TEC方案（多西他賽75 mg/m＋表柔比星75 mg/m＋環(huán)磷酰胺500 mg/m，第1天，21 d為1周期，共4～6周期）、EC-TH含曲妥珠單抗的靶向治療方案（曲妥珠單抗首劑8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg，21 d為1周期，共6～8周期，HER-2陽(yáng)性病人接受此方案治療）、ET方案（表柔比星75 mg/m＋多西他賽75 mg/m，第1天，21 d為1周期，共4～6周期）。通過(guò)定期的乳房超聲、X線、MRI對(duì)病人腫瘤退縮情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)2周期化療效果不佳的病人及時(shí)調(diào)整方案或行手術(shù)治療。所有病人結(jié)束新輔助化療后4周內(nèi)根據(jù)個(gè)體情況行乳房全切或保乳術(shù)。

1.2 CacyBP/SIP檢測(cè)方法及結(jié)果判定

收集乳癌病人石蠟包埋組織并切片（4 μm），采用EnVision免疫組化法檢測(cè)CacyBP/SIP表達(dá)，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明執(zhí)行，以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。CacyBP/SIP陽(yáng)性染色表現(xiàn)為定位于細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)的棕（黃）色顆粒。免疫組化結(jié)果判定參考相關(guān)文獻(xiàn)采用半定量積分法。由兩位病理科醫(yī)師雙盲評(píng)估，分別對(duì)染色強(qiáng)度及陽(yáng)性細(xì)胞占比進(jìn)行評(píng)分。①染色強(qiáng)度評(píng)分：未染色計(jì)0分，淡黃色、棕黃色、褐色依次計(jì)1、2、3分；②陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)3分，≥76%計(jì)4分。兩項(xiàng)評(píng)分乘積≤5分為CacyBP/SIP低表達(dá)，＞5分為CacyBP/SIP高表達(dá)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

近期臨床療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1，病灶完全消失且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶短徑縮小至＜10 mm為完全緩解（CR），腫瘤最大徑總和縮小≥30%為部分緩解（PR），腫瘤最大徑增加≥20%（絕對(duì)值增加≥5 mm）或增加一個(gè)或多個(gè)新病灶為疾病進(jìn)展（PD），介于PD與PR之間為疾病穩(wěn)定（SD）。客觀緩解率（ORR）為CR及PR病人所占比例。新輔助化療后的病理反應(yīng)評(píng)價(jià)參照Miller-Payne（MP）系統(tǒng)，1級(jí)：癌細(xì)胞總量未減少；2級(jí)：癌細(xì)胞減少＜30%；3級(jí)：癌細(xì)胞減少介于30%～90%；4級(jí)：癌細(xì)胞總量減少＞90%，僅殘存散在或單個(gè)癌細(xì)胞；5級(jí)：原發(fā)灶無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞，可存在導(dǎo)管原位癌。病理完全緩解（pCR）是指原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)均無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞（即MP為5級(jí)且無(wú)淋巴結(jié)浸潤(rùn)）。

1.4 隨訪情況

通過(guò)查詢(xún)門(mén)診記錄或電話隨訪的形式，對(duì)術(shù)后病人進(jìn)行資料收集和隨訪。收集的資料包括病人基本信息、腫瘤基線特征（臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER-2、Ki-67等）以及治療信息。其中Ki-67以30%為界，判定≥30%者為Ki-67高表達(dá)，<30%者為Ki-67低表達(dá)。隨訪時(shí)間定義為自手術(shù)至2021年5月31日或病人發(fā)生不良事件（例如局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的時(shí)間。研究終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS），即手術(shù)至首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)和Fisher確切概率檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.10的因素納入多因素Logistic回歸模型，分析新輔助化療效果的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。應(yīng)用Graph Pad Prism 8.0軟件繪制乳癌病人的生存曲線， Kaplan-Meier方法計(jì)算生存率，并采用Log-rank 檢驗(yàn)對(duì)組間生存率進(jìn)行比較。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)乳癌新輔助化療預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CacyBP/SIP表達(dá)與新輔助化療乳癌病人基線特征的關(guān)系

本文70例病人中，新輔助化療前CacyBP/SIP高表達(dá)者49例（70.0%），低表達(dá)者21例（30.0%）。CacyBP/SIP在組織學(xué)分級(jí)高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚、HER-2陽(yáng)性的乳癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.444～6.806，P＜0.05）；而CacyBP/SIP表達(dá)與年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、新輔助化療方案以及ER、孕激素受體（PR）、Ki-67狀態(tài)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 新輔助化療效果

臨床療效評(píng)價(jià)：本文70例病人中，CR者15例（21.4%），PR者44例（62.9%），SD者7例（10.0%），PD者4例（5.7%），總體ORR為84.3%（59/70），疾病控制率為94.3%（66/70）。病理反應(yīng)評(píng)價(jià)：MP分級(jí)1級(jí)7例（10.0%），2級(jí)25例（35.7%），3級(jí)21例（30.0%），4級(jí)5例（7.1%），5級(jí)12例（17.1%），總體pCR率為14.3%（10/70）。CacyBP/SIP高表達(dá)病人CR者4例（8.2%），PR者38例（77.6%），SD者6例（12.2%），PD者3例（6.1%），MP 5級(jí)3例（6.1%），ORR為85.7%（42/49），pCR率為4.1%（2/49）。

2.3 新輔助化療效果的影響因素分析

單因素分析顯示，乳癌病人的ER（P=0.021）、HER-2（χ=6.312，P=0.012）與新輔助化療后客觀緩解統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，ER（χ=3.925，P=0.048）、HER-2（χ=7.708，P=0.005）、分子分型（χ=8.208，P=0.027）、CacyBP/SIP（χ=8.889，P=0.003）與pCR統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。將單因素分析中P＜0.10的因素納入二元Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示ER、HER-2是新輔助化療后客觀緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，ER陽(yáng)性腫瘤獲得客觀緩解的概率是ER陰性者的0.132倍（OR=0.132，95%CI=0.028～0.789，P=0.025），HER-2陽(yáng)性腫瘤獲得客觀緩解概率是陰性者的5.210倍（OR=5.210，95%CI=1.685～27.135，P=0.004）；CacyBP/SIP是新輔助化療后pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CacyBP/SIP高表達(dá)乳癌病人新輔助化療后獲得pCR的概率是低表達(dá)病人的0.169倍（OR=0.169，95%CI=0.033～0.859，P=0.039）。見(jiàn)表2。

2.4 乳癌新輔助化療預(yù)后的影響因素分析

本研究截止日期為2021年5月31日，中位隨訪時(shí)間為53個(gè)月，70例乳癌病人中有8例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶來(lái)源均經(jīng)病理穿刺結(jié)果證實(shí)），其中6例病人胸壁復(fù)發(fā)，1例病人肺轉(zhuǎn)移，1例病人肝轉(zhuǎn)移，5年總體無(wú)病生存率為88.57%。繪制的乳癌新輔助化療病人Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，高表達(dá)CacyBP/SIP病人5年無(wú)病生存率顯著低于低表達(dá)病人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83.7% vs. 95.2%；Log-rank χ=4.598，P=0.032）。單因素分析顯示，影響乳癌DFS的因素包括HER-2（χ=6.467，P=0.011）、客觀緩解（χ=24.197，P＜0.001）以及CacyBP/SIP（χ=4.598，P=0.032）。將上述因素納入多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，新輔助化療后客觀緩解是乳癌5年DFS的保護(hù)因素，能顯著降低腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，具有獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值（HR=0.151，95%CI=0.042～0.451，P=0.004），而CacyBP/SIP不是乳癌新輔助化療的獨(dú)立預(yù)后因子。見(jiàn)表3。

3 討 論

近20年來(lái)，女性乳癌的發(fā)病率逐年攀升，新輔助化療作為局部晚期和部分早期乳癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已得到廣泛應(yīng)用。新輔助化療的目標(biāo)已由實(shí)現(xiàn)腫瘤降期和提高手術(shù)可行性、保乳率，擴(kuò)大范圍至體內(nèi)的藥敏試驗(yàn)以明確腫瘤對(duì)化療方案的敏感性，從而協(xié)助選擇術(shù)后輔助治療方案。研究證實(shí)，新輔助化療后的pCR與無(wú)病生存和總生存等長(zhǎng)期生存結(jié)局的改善相關(guān)，但數(shù)據(jù)顯示僅10%～25%的病人能獲得pCR。未實(shí)現(xiàn)pCR的病人則不可避免需要面對(duì)化療伴隨的毒副作用以及治療延誤，這需要我們謹(jǐn)慎考慮治療前腫瘤組織分子生物學(xué)特征，并尋找能夠預(yù)測(cè)和評(píng)估新輔助化療敏感性的指標(biāo)，以協(xié)助初診時(shí)篩選可能獲益的人群，提高新輔助化療的有效率。對(duì)于預(yù)測(cè)反應(yīng)良好的病人，可適當(dāng)延長(zhǎng)相應(yīng)化療方案的周期數(shù)，對(duì)于敏感性不佳的病人則應(yīng)采用合理的替代治療方案。本研究旨在評(píng)估CacyBP/SIP預(yù)測(cè)乳癌新輔助化療效果及生存預(yù)后的臨床價(jià)值。

CacyBP/SIP最初發(fā)現(xiàn)于Ehrlich腹水腫瘤細(xì)胞，通過(guò)不同結(jié)合位點(diǎn)與S100家族蛋白、微管蛋白等發(fā)生相互作用，參與多種生理病理過(guò)程，并通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)以及參與信號(hào)分子泛素化降解等不同途徑調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移。CacyBP/SIP在體內(nèi)扮演的“促癌”或“抑癌”角色隨靶器官的不同而發(fā)生轉(zhuǎn)變，CacyBP/SIP高表達(dá)于乳癌、肝癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤中，在胃癌、腎細(xì)胞癌中低表達(dá)。本研究對(duì)乳癌組織中CacyBP/SIP的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，以免疫組化評(píng)分5分界定CacyBP/SIP的高表達(dá)和低表達(dá)，結(jié)合臨床病理因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，細(xì)胞分化差、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚以及HER-2陽(yáng)性的乳癌組織中CacyBP/SIP的表達(dá)明顯上調(diào)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CacyBP/SIP可能在ER、PR對(duì)乳癌的作用機(jī)制中未發(fā)揮作用，這與既往有關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)論基本一致。腫瘤發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞增殖失控以及凋亡抑制密切相關(guān)，有學(xué)者應(yīng)用siRNA靶向沉默乳癌細(xì)胞系中CacyBP/SIP基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖速度明顯減慢，凋亡率增加，侵襲轉(zhuǎn)移能力減弱；

對(duì)蛋白和mRNA水平的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)CacyBP/SIP一方面通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白表達(dá)促進(jìn)G/S期轉(zhuǎn)換進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，另一方面通過(guò)誘導(dǎo)促凋亡基因和凋亡抑制基因表達(dá)失衡阻礙細(xì)胞凋亡進(jìn)程。CacyBP/SIP高表達(dá)與乳癌惡性進(jìn)展相關(guān)，是乳癌發(fā)生發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子。

本文的結(jié)果顯示，70例乳癌病人新輔助化療的ORR為84.3%，包括臨床CR 15例和PD 4例，疾病控制率為94.3%。回顧文獻(xiàn)目前尚缺乏CacyBP/SIP與乳癌化療敏感性的體內(nèi)外研究。本研究以接受紫衫類(lèi)及蒽環(huán)類(lèi)新輔助化療方案的乳癌病人為研究對(duì)象，二元Logistic回歸分析顯示，CacyBP/SIP可作為pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，CacyBP/SIP高表達(dá)病人新輔助化療后獲得pCR的概率顯著低于低表達(dá)者。細(xì)胞凋亡是多種化療藥物激活并介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞的共同通路，過(guò)表達(dá)的CacyBP/SIP可能具有抑制化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的作用?；仡櫸墨I(xiàn)，有研究者進(jìn)行了CacyBP/SIP核聚集和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)通路激活實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá)的CacyBP/SIP通過(guò)核積累和上調(diào)p-ERK1/2，弱化蒽環(huán)類(lèi)化療藥誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251和U87的細(xì)胞凋亡作用，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞耐藥，造成腫瘤敏感性降低和化療有效率下降。也有學(xué)者提出，CacyBP/SIP通過(guò)上調(diào)P-糖蛋白（P-gp）和B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）的表達(dá)抑制蒽環(huán)類(lèi)化療藥誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞凋亡并減少細(xì)胞內(nèi)藥物累積，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤的侵襲性和多重耐藥特性。鑒于CacyBP/SIP在其他惡性腫瘤中生物學(xué)作用的報(bào)道，我們猜測(cè)乳癌中過(guò)表達(dá)的CacyBP/SIP作為泛素-蛋白酶體降解通路的一員，通過(guò)結(jié)合特定泛素連接酶復(fù)合物調(diào)控下游靶基因異常表達(dá)，使細(xì)胞凋亡發(fā)生異常，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性減低。CacyBP/SIP在預(yù)測(cè)新輔助化療效果方面的臨床應(yīng)用，可能有助于乳癌個(gè)體化治療決策的制定，最終結(jié)論還有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

在生存方面，本研究以DFS為研究終點(diǎn)對(duì)70例乳癌病人的遠(yuǎn)期生存進(jìn)行分析和評(píng)估。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，與CacyBP/SIP低表達(dá)乳癌病人相比較，高表達(dá)病人的DFS顯著縮短，表明CacyBP/SIP是提示腫瘤侵襲性高、預(yù)后差的重要參考指標(biāo)，影響病人的生存結(jié)局。進(jìn)一步將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HER-2表達(dá)、客觀緩解以及CacyBP/SIP納入多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，不同CacyBP/SIP表達(dá)水平病人在DFS上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅客觀緩解是乳癌5年DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，CacyBP/SIP表達(dá)是乳癌病人生存預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。而本文的研究結(jié)果表明，CacyBP/SIP表達(dá)對(duì)生存預(yù)后的預(yù)測(cè)性不足，考慮與隨訪時(shí)間短和樣本量小有關(guān)。

綜上所述，CacyBP/SIP是提示腫瘤侵襲性高、預(yù)后差的重要參考指標(biāo)，在組織學(xué)分級(jí)差、分期較晚、HER-2陽(yáng)性的乳癌中表達(dá)異常上調(diào)；CacyBP/SIP表達(dá)與乳癌新輔助化療效果相關(guān)，是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)臨床協(xié)助篩選可能獲益人群并制定合理治療方案有潛在價(jià)值；CacyBP/SIP對(duì)乳癌生存結(jié)局的預(yù)測(cè)性不足，未來(lái)需要通過(guò)大樣本的前瞻性臨床研究以及更完善的分組分析來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其預(yù)后價(jià)值。

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（本文編輯 馬偉平）