田濤 孫騰 王海波

[摘要] 目的 分析乳癌組織中雄激素受體（AR）的表達與病理特征的關(guān)系，探討AR對乳癌預(yù)后的預(yù)測價值。

方法 收集接受手術(shù)的144例乳癌病人的臨床病理資料，評估AR陽性表達與各參數(shù)之間的關(guān)系，并用Log-rank檢驗和Kaplan-Meier生存分析方法分析其對無病生存期（DFS）和總生存期（OS）的影響。

結(jié)果 144例乳癌病人中AR陽性85例（占59.0%），臨床分期Ⅲ期病人較Ⅰ～Ⅱ期病人AR陽性率低（χ=5.479，P<0.05），雌激素受體（ER）陽性病人較陰性病人AR陽性率高（χ=12.398，P<0.01）。生存分析結(jié)果顯示，AR陽性病人DFS和OS明顯優(yōu)于AR陰性病人（χ=8.345、10.154，P<0.01）。Cox多因素回歸分析顯示，腫瘤直徑、淋巴結(jié)浸潤、ER陽性、Ki-67表達是病人DFS的獨立預(yù)測因素（Wald=5.891～14.817，HR=1.517～2.494，P<0.05），年齡、淋巴結(jié)浸潤、腫瘤直徑、ER表達及Ki-67表達是OS的獨立預(yù)測因素（Wald=6.130～14.547，HR=1.616～2.255，P<0.05）。

結(jié)論 乳癌組織中AR高表達，但其不是乳癌病人預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

[關(guān)鍵詞] 受體，雄激素；乳房腫瘤；預(yù)后；病理學，臨床

[中圖分類號] R737.9

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）05-0698-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.112

[開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220622.1621.006.html;2022-06-24 10：58：57

EXPRESSION OF ANDROGEN RECEPTOR IN BREAST CANCER TISSUE AND ITS VALUE IN PREDICTING PROGNOSIS

TIAN Tao， SUN Teng， WANG Haibo

（Breast Disease Diagnosis and Treatment Center， Qingdao University Affiliated Hospital， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the association of androgen receptor （AR） expression in breast cancer tissue with clinicopathological features and the value of AR in predicting the prognosis of breast cancer.

Methods Clinicopathological data were collected from 144 breast cancer patients who underwent surgery to analyze the association between AR expression and va-rious clinicopathological features， and the Log-rank test and the Kaplan-Meier survival analysis were used to investigate the in-fluence of AR expression on disease-free survival （DFS） and overall survival （OS）.

Results Among the 144 patients， 85（59.0%） were positive for AR. Stage Ⅲ patients had a significantly lower AR positive rate than stage Ⅰ-Ⅱ patients （χ=5.479，P<0.05）， and the estrogen receptor （ER）-positive patients had a significantly higher AR positive rate than ER-negative patients （χ=12.398，P<0.01）. The survival analysis showed that the AR-positive patients had significantly better DFS and OS than the AR-negative patients （χ=8.345，10.154;P<0.01）. The multivariate Cox regression analysis showed that tumor diameter， lymph node invasion， ER positivity， and Ki-67 expression were independent predictive factors for DFS （Wald=5.891-14.817，HR=1.517-2.494，P<0.05）， and age， lymph node invasion， ER expression， and Ki-67 expression were independent predictive factors for OS （Wald=6.130-14.547，HR=1.616-2.255，P<0.05）.

Conclusion AR is highly expressed in breast cancer tissue， but it is not an independent predictive factor for the prognosis of breast cancer patients.

[KEY WORDS] receptors， androgen; breast neoplasms; prognosis; pathology， clinical

2020年，乳癌發(fā)病率已超過肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，我國乳癌發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年增長趨勢。近年來大量研究結(jié)果表明，雄激素受體（AR）與乳癌之間存在密切聯(lián)系。AR是一種類固醇激素核蛋白，活化后的AR可以二聚體形式與細胞中的雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，對靶細胞產(chǎn)生調(diào)控效應(yīng)。臨床研究也證實，乳癌病人AR表達與無病生存期（DFS）和總生存期（OS）密切相關(guān)，AR可能會成為乳癌治療的潛在靶點。本研究通過分析乳癌組織AR表達與病人臨床病理特征及中遠期預(yù)后的相關(guān)性，探索乳癌預(yù)后的判斷指標，為乳癌臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年1月—2014年12月，收集在山東省曹縣人民醫(yī)院普外科行手術(shù)治療的144例乳癌病人的臨床病理資料。納入標準：①年齡18～79歲；②首次診斷為原發(fā)性乳癌，且經(jīng)病理檢查證實；③均行手術(shù)治療，而且標本符合設(shè)計要求并保存于病理科； ④術(shù)前病人均未接受化療；⑤臨床、病理、影像學資料完整；⑥術(shù)后接受系統(tǒng)隨訪。排除標準：①伴隨其他類型的原發(fā)惡性腫瘤；②圍手術(shù)期死亡病例；③因腫瘤相關(guān)的胸膜炎、惡性胸腔積液等行急診手術(shù)的病人；④男性乳癌病人。

1.2 研究方法

病理診斷由2名病理醫(yī)師共同完成。AR、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）及Ki-67檢測采用免疫組化方法，觀察細胞各指標陽性染色比例和染色強度。AR表達根據(jù)全片的染色強度及染色細胞數(shù)進行評價，于高倍鏡下選擇4個視野進行計數(shù)。①陽性細胞率計分：0～10%、11%～50%、51%～75%、＞75%分別計為1、2、3及4分；②染色強弱程度計分：陰性染色、弱染色、中等強度染色、強染色分別計為1、2、3及4分。計算免疫組化積分（免疫組化積分=陽性細胞率計分×染色強弱程度計分），積分≤4分為陰性表達，＞4分為陽性表達。ER及PR以細胞核陽性細胞≥1%為陽性，以≥20%的腫瘤細胞核染色陽性為Ki-67指數(shù)高表達。HER2結(jié)果判讀標準為：（-）或（+）為HER2陰性（HER2－）;（+++）為HER2陽性（HER2+）;（++）為HER2可疑陽性，需結(jié)合熒光原位雜交結(jié)果進一步判讀。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料結(jié)果采用±s形式表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料比較采用χ檢驗。采用Cox比例風險回歸模型中的逐步回歸評價進行多因素預(yù)后分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象一般特征

本文研究納入的144例乳癌病人年齡32～76歲，平均（52.2±8.8）歲；76例（52.8%）診斷時處于絕經(jīng)前。組織學類型中浸潤性導(dǎo)管癌95例，浸潤性小葉癌23例，黏液癌15例，浸潤性微乳頭狀癌11例。腫瘤直徑≥2 cm者占70.8%，有淋巴結(jié)浸潤者占54.1%。臨床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期比例分別為20.1%、43.1%、36.8%。分子分型Luminal A型病人占22.9%，Luminal B型病人占51.4%，HER2過表達型病人占6.3%，三陰型乳癌（TNBC）病人占19.4%。組織學分級G1、G2及G3的比例分別為18.0%、64.6%及17.4%。

2.2 AR表達與乳癌臨床病理特征的關(guān)系

AR陽性病人占總體病人的59.0%，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期病人的AR陽性表達率較Ⅲ期高（χ=5.479，P<0.05），腫瘤直徑＜2 cm病人AR表達陽性率較≥2 cm病人高（χ=5.357，P<0.05），ER表達陽性病人AR陽性率較陰性病人高（χ=12.398，P<0.01），淋巴結(jié)有浸潤病人AR表達陽性率較無浸潤病人高（χ=4.221，P<0.05）。不同年齡、組織學分級、神經(jīng)脈管侵犯、PR表達、Ki-67指數(shù)、HER2表達病人AR表達比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 AR表達與乳癌預(yù)后的關(guān)系

生存分析顯示，AR陽性組病人DFS及OS均高于陰性組（χ=8.345、10.154，P<0.01）。見圖1、2。而腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)浸潤、分子分型、ER表達、HER2表達及Ki-67表達與DFS及OS有關(guān)（χ=6.238～18.387，P<0.05）。見表2。采用Cox比例風險回歸模型分析乳癌病人DFS及OS影響因素，采用逐步向前法納入單因素分析結(jié)果中P<0.05的指標，結(jié)果顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)浸潤、ER表達、Ki-67表達是病人DFS的獨立預(yù)測因素（Wald=5.891～14.817，HR=1.517～2.494，P<0.05）；年齡、淋巴結(jié)浸潤、腫瘤直徑、ER表達以及Ki-67表達是OS的獨立預(yù)測因素（Wald=6.130～14.547，HR=1.616～2.255，P<0.05）。見表3、4。

3 討 論

AR是一種類固醇激素核蛋白，在乳癌細胞中高表達，已經(jīng)成為乳癌診斷的重要指標。長期的性激素暴露是乳癌的重要致病因素。目前，ER、PR在乳癌預(yù)后和內(nèi)分泌治療靶點方面的價值已明確，但AR在乳癌預(yù)后方面的價值仍有不同的觀點。KIM等研究顯示，轉(zhuǎn)移性乳癌OS延長與較高水平的AR表達有關(guān)。JALALY等認為AR陽性表達病人具備更好的預(yù)后。也有研究發(fā)現(xiàn)，AR呈高表達時病人預(yù)后差。有研究認為乳癌病人較差的預(yù)后與AR過表達間的關(guān)系需要進一步的研究。相關(guān)文獻報道，乳癌病人AR陽性表達率高達35%～70%。本文研究結(jié)果顯示，AR表達陽性率達到59.0%，AR在ER陽性的乳癌病人中表達陽性率為69.1%。王淑彬研究顯示，乳癌組織AR的表達陽性率達到77.7%，高于本文結(jié)果。原因為其對AR判定標準與本文不同，未對染色程度進行判斷，因此所得的陽性率也相對較高。盡管不同研究對AR陽性診斷標準存在不同，但AR在乳癌中廣泛表達得到了多數(shù)研究的肯定。

本文研究顯示，AR與乳癌臨床病理參數(shù)關(guān)系密切，ER陽性乳癌病人AR陽性率相對較高，但與PR、HER2及Ki-67表達無顯著相關(guān)性；多因素分析顯示，AR表達陽性不是病人DFS及OS的獨立預(yù)測因素。本文根據(jù)免疫組化檢測指標將乳癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過度表達型及TNBC，在不同分子分型乳癌組織AR表達水平不同。有研究顯示，AR在原發(fā)性乳癌病人中陽性表達率可達到72.9%，其中AR與ER同時表達占65%；約有60%的HER2陽性亞型表達AR；而TNBC中AR表達陽性率僅有10%～35%。本文研究中TNBC的AR表達率為39.3%；Lumi-nal A型、Luminal B型AR表達率分別為66.7%、62.2%，二者均超過60%，但二者差異沒有統(tǒng)計學意義，原因可能是研究樣本量較少。相關(guān)研究認為，ER與AR同時表達提示較好的預(yù)后。目前，AR與乳癌病人臨床病理特征的關(guān)系已經(jīng)得到了較為廣泛的肯定，即AR表達陽性率越高腫瘤侵襲性越低，這種效應(yīng)在ER陽性的乳癌病人中更為顯著，但AR表達對乳癌病人中遠期預(yù)后的影響還存在爭議，且對不同分子亞型乳癌病人預(yù)后的影響存在顯著不同。PARK等采用Cox風險比例回歸模型分析AR表達對乳癌預(yù)后的影響，結(jié)果顯示AR表達與病人OS相關(guān)，ER和AR同時陽性表達的病人生存期更長；接受過抗腫瘤治療的ER陽性乳癌病人中，AR表達陽性的病人具備更好的預(yù)后。本文研究顯示，AR陽性表達提示腫瘤侵襲性低；生存分析顯示，AR陽性病人具備更長的DFS與OS；但多因素Cox分析顯示其不能作為病人預(yù)后的獨立預(yù)測因素。因此，盡管AR表達陽性尤其是ER與AR同時表達陽性的病人具備更長的DFS與OS，但病人中遠期預(yù)后主要受年齡、ER表達、淋巴結(jié)浸潤、T分期等因素影響，AR表達與預(yù)后的關(guān)系實際為假關(guān)聯(lián)，即AR表達陽性可提示腫瘤侵襲性降低，病人具備更好的預(yù)后，但并非決定性因素。

AR與ER陽性乳癌病人預(yù)后的相關(guān)性也受AR表達水平的影響。VENEMA等研究表明，在HEＲ2過表達型乳癌病人中，高AR mRNA水平與不良預(yù)后有關(guān)。RANGEL等對ER陽性乳癌病人研究顯示，AR/ER＞2的病人OS與DFS均顯著縮短，提示AR過表達可導(dǎo)致預(yù)后不佳，主要原因可能與AR介導(dǎo)的乳癌細胞增殖及內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)。即一方面AR的過表達可以促進乳癌細胞增殖，另一方面其可通過多種機制誘導(dǎo)病人對內(nèi)分泌治療方案出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致病人對治療反應(yīng)性降低，復(fù)發(fā)及死亡風險相應(yīng)上升。ALESKANDARANY等研究顯示，在AR（+）/ERα（-）的乳癌中，AR可發(fā)揮與ERα類似的作用，促進腫瘤增殖，成為致癌因子，導(dǎo)致較差的預(yù)后。因此，AR在不同分子亞型的乳癌病人中可能扮演不同角色，且其與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性受AR表達的影響，需結(jié)合腫瘤分子表達特征及AR表達情況具體分析。

綜上所述，AR在中國人乳癌中表達率較高，且AR表達可預(yù)示更好的遠期預(yù)后，但不是病人預(yù)后的獨立預(yù)測因子。AR對病人預(yù)后的影響需根據(jù)亞型及其表達量進行進一步研究。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）