梁雁冰 陳金蘭 蘇鄭明

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院泌尿外科廣州市加速康復(fù)腹部外科重點實驗室，廣州510700

髓 質(zhì) 海 綿 腎（medullary sponge kidney，MSK）又 稱Cacchi-Ricci病，是一種良性先天性腎臟結(jié)構(gòu)異常性疾病，該病患者通常因為腎鈣質(zhì)沉著癥或復(fù)發(fā)性腎結(jié)石就診而被發(fā)現(xiàn)［1］。由于甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、維生素D過多癥、乳堿綜合征及其他病理性高鈣血癥或高鈣尿癥狀態(tài)也可引起腎鈣質(zhì)沉著癥或腎結(jié)石，因此對于MSK進(jìn)行確診十分重要［2］。目前MSK的診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍然是靜脈尿路造影（IVU），典型的影像學(xué)特征是在圖像上顯示出擴(kuò)張的乳頭管內(nèi)有造影劑聚集成花束圖案、刷狀條紋或線性條紋［3］。但是IVU需要患者暴露在具有放射性的碘劑中，并且覆蓋局限，不能有效識別出泌尿系統(tǒng)以外腹痛或腰痛的診斷，所以通常不會作為首選的檢查手段［4］。

對于泌尿外科相關(guān)癥狀就診的患者，門診最常用的作為初步篩選的檢查是泌尿系超聲。在過去，有研究者應(yīng)用泌尿系超聲在診斷MSK方面進(jìn)行探索，其中有病例報告出超聲檢查對于兒童MSK非常敏感，但是也僅僅是顯示出由髓質(zhì)腎鈣質(zhì)沉著癥引起的非特征性高回聲髓質(zhì)，缺少典型的特征性依據(jù)［5-6］。同樣，根據(jù)以往認(rèn)知，計算機(jī)斷層掃描（CT）也無法檢測到MSK特有的散在分布和囊性集合管擴(kuò)張，僅在晚期的MSK中顯示可能性的圖像，靈敏度不如IVU［7-8］。核磁共振成像（MRI）在成像上更加難檢測到鈣化灶，并且由于信號的無效，鈣化在T1和T2加權(quán)圖像上都會出現(xiàn)低信號，因此很容易遺漏小的鈣化點［9］。但是隨著前沿技術(shù)和醫(yī)學(xué)的結(jié)合，上述相關(guān)檢查技術(shù)在診斷MSK方面上逐步得到了不可忽略的成效。

此外，隨著人們對于生物標(biāo)志物的深入研究，尿液生物標(biāo)志物比目前可用的血清肌酐和尿白蛋白更準(zhǔn)確和更早地檢測腎臟病理，如層粘連蛋白亞基a-2（LAMA-2）、抗原分化簇133（CD133）和纖維膠凝蛋白1（FCN1）［10-11］。盡管它們都沒有應(yīng)用于臨床實踐，但為MSK的早期檢測和診斷提供了希望。本綜述描述了在MSK上最新的影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物的現(xiàn)狀，討論了在鑒別診斷上的各項相關(guān)問題，以及為未來便捷、準(zhǔn)確識別出MSK的解決方案提供參考。

多層螺旋CT（MDCT）

自1999年MDCT技術(shù)進(jìn)入到臨床應(yīng)用之后，CT成像的分辨率得到了極大的提高。正如Maw等［12］報道出的第1例通過MDCT技術(shù)獲得的3D圖像診斷出MSK。報道中提出了當(dāng)時MDCT提供的橫截面以及圖像對比劑填充泌尿系統(tǒng)所得到的3D圖片相當(dāng)于IVU成像，能夠顯現(xiàn)出MSK特征性的圖像（腎乳頭內(nèi)的刷狀條紋以及遠(yuǎn)端小管的囊性擴(kuò)張等）。為了進(jìn)一步證實高分辨率MDCT在MSK診斷中的應(yīng)用，Gaunay等［13］納入了10例經(jīng)過IVU確診為MSK患者進(jìn)行MDCT檢查。研究由放射科醫(yī)生根據(jù)MSK的可能性以0～2的等級進(jìn)行評分，最終MDCT可診斷出9例MSK患者（靈敏度和特異度分別為90%和100%）。并且他們發(fā)現(xiàn)MDCT上確定的許多特征與MSK一致，包括腎乳頭中的刷狀條紋，以及遠(yuǎn)端集合小管充滿對比劑的囊狀擴(kuò)張等。與IVU相比，雖然MDCT對MSK的靈敏度略低，但用于識別復(fù)發(fā)性結(jié)石形成者中的MSK仍然是合適的替代檢查手段。

MRI

盡管傳統(tǒng)的MRI不夠敏感去揭示MSK的典型特征性圖像，并且在臨床上也較少首選MRI去診斷MSK。但是最近的1篇局灶性MSK的病例報告中，Hida等［14］針對1例左腎有直徑3 cm腫塊并且伴隨長期肉眼血尿病史的患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)在該患者T1加權(quán)的圖像上顯示了向腎竇突出的混合信號，而在T2和彌散加權(quán)的圖像上病灶部位變成了顯著的高信號，這表明了該部位聚集著微小囊腫，隨后通過IVU也進(jìn)一步證實了該患者確實患有局灶性MSK。其次，他們還發(fā)現(xiàn)了在排泄期時，局灶性的腫塊會顯現(xiàn)出特征性的放射狀條紋，揭示了MRI對于診斷局灶性MSK具有一定的潛力。

生物標(biāo)志物

為了確定MSK潛在的尿液特異性生物標(biāo)志物，F(xiàn)abris等［15］收集了44例患者［MSK和特發(fā)性鈣質(zhì)腎結(jié)石（ICN）各22例］，并且隨機(jī)選擇11例MSK和10例ICN患者尿液進(jìn)行質(zhì)譜分析。通過機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，研究最終構(gòu)建出一個包含16種顯著表達(dá)的蛋白質(zhì)列表，其中LAMA-2尤為突出。隨后他們選擇了LAMA-2在整體隊列中進(jìn)行驗證，發(fā)現(xiàn)LAMA-2在MSK患者的尿液中表達(dá)水平較高，而在ICN患者中較低，呈現(xiàn)出與患者表型相對應(yīng)的趨勢。

此外，Bruschi等［16］利用MSK和常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）各15例患者的尿液中分離出外泌體，對其中的蛋白質(zhì)通過質(zhì)譜法、加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析等方法確定了34種在兩者之間具有高度判別力的蛋白質(zhì)。在這些當(dāng)中，CD133在ADPKD的外泌體中上調(diào)，能夠把MSK和ADPKD患者進(jìn)行區(qū)分。研究結(jié)果首次表明MSK和ADPKD患者的外泌體具有不同的蛋白質(zhì)組學(xué)特征。進(jìn)一步以確定MSK和ICN之間的生物學(xué)差異，Bruschi等［17］繼續(xù)對尿液外泌體進(jìn)行了全面的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。研究招募15例成年MSK患者和15例成年ICN患者，從所有患者第2天早晨的尿液樣本中通過離心分離得到外泌體。最終統(tǒng)計分析確定了一個由20個高度區(qū)分蛋白組成的核心小組，最有希望的是FCN1、絲氨酸蛋白酶2（MASP2）和C4結(jié)合蛋白β（C4BPB），所有這些都是凝集素補(bǔ)體途徑的主要功能或調(diào)節(jié)成分。與ICN對照相比，MSK患者的外泌體中FCN1和C4BPB更豐富，而MASP2顯示出相反的特征。他們的數(shù)據(jù)表明了尿液外泌體可以提供有價值的臨床生物標(biāo)志物的來源，使MSK能夠與腎結(jié)石類型區(qū)分開來。

討 論

傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的單層CT，無論有無靜脈造影，對MSK的診斷準(zhǔn)確性都十分有限。盡管在結(jié)石明顯的情況下標(biāo)準(zhǔn)CT仍然無法檢測到MSK特有的散在分布和囊性擴(kuò)張等特征［7］。另外相對于IVU，目前在臨床上MDCT可能更加適合用來診斷以及評估MSK。首先，MDCT的高分辨率加上對比劑的使用增強(qiáng)了評估腎皮質(zhì)是否增強(qiáng)的能力，以及對整個泌尿系統(tǒng)3D可視化的重現(xiàn)［18-19］。其次，MDCT能夠提供的信息量遠(yuǎn)大于IVU，涵蓋到腹腔里其余器官［20］。目前MDCT允許使用各種低劑量技術(shù)進(jìn)行研究，這暗示可以將劑量降低到相當(dāng)于高質(zhì)量IVU的劑量。最后，由于IVU在許多患者就診過程中并不作為首選的檢查手段，導(dǎo)致很容易漏診MSK，因此在CT掃描中識別出MSK的特征是非常重要的［21］。

另外，MRI對于MSK來說是很難進(jìn)行鑒別診斷的，一般認(rèn)為MRI針對該病不夠敏感，無法顯示MSK的典型影像學(xué)特征［9］。直到Hida等［14］的1篇關(guān)于MRI針對于局灶性MSK的案例報告中提到成像的變化，病變部位在T1加權(quán)成像上表現(xiàn)出混合強(qiáng)度，其明顯的高強(qiáng)度T2加權(quán)成像被認(rèn)為反映了這種疾病的病理特征，如乳頭管的膨脹和囊性結(jié)構(gòu)的聚集。上述發(fā)現(xiàn)無疑是MRI確定局灶性MSK診斷的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。對于生物標(biāo)志物，雖然質(zhì)譜在辨別蛋白質(zhì)上具有快速、可靠以及靈敏度高的優(yōu)點，但是單一的生物標(biāo)志物L(fēng)AMA-2針對于診斷復(fù)雜性的腎臟疾病仍然存在一定困難［22］。在Fabris等［15］的單中心研究中，尿液LAMA-2水平表達(dá)量的驗證并非在一個獨立的隊列，這使得尿液LAMA-2水平對于MSK的診斷是否具有普遍性及有效性還需進(jìn)一步的檢驗。但不可否認(rèn)，針對MSK與其他疾病之間的生物學(xué)差異，這些蛋白質(zhì)和網(wǎng)絡(luò)不僅代表了新的生物標(biāo)志物候選物和潛在治療靶點的來源，而且還闡明MSK的分子基礎(chǔ)。當(dāng)然，目前相關(guān)的研究結(jié)果必須使用更大的患者隊列進(jìn)行驗證，最好是多中心研究并以盲法進(jìn)行［22］。生物標(biāo)志物（LAMA-2、CD133和FCN1等）來識別出MSK可以幫助臨床醫(yī)生開始預(yù)防、調(diào)整飲食以及對選定的患者進(jìn)行藥物治療。最后，他們可以提高M(jìn)SK的診斷準(zhǔn)確性（MSK通常未被診斷并且容易與腎鈣質(zhì)沉著癥或乳頭狀導(dǎo)管堵塞等其他疾病混淆），避免耗時且昂貴的臨床檢查，最大限度減少患者來自醫(yī)學(xué)成像的輻射（例如IVU或CT尿路造影），并且在簡單、準(zhǔn)確和微創(chuàng)的檢測方法上帶來了希望［23］。

小 結(jié)

目前診斷MSK的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是IVU，但能夠在早期與IVU診斷的準(zhǔn)確度和靈敏度媲美的無疑是MDCT。另外生物標(biāo)志物（LAMA-2、CD133和FCN1等）的診斷準(zhǔn)確性以及臨床應(yīng)用的潛力也不容小瞧。隨著醫(yī)學(xué)與先進(jìn)技術(shù)的相互結(jié)合，相信未來在鑒別診斷MSK上將會有更多簡單、準(zhǔn)確和微創(chuàng)的檢測方法出現(xiàn)。