羅詳沖 丁偉星 王周清▲

1.云南省曲靖市第二人民醫(yī)院心胸外科，云南曲靖 655000；2.云南省曲靖市第二人民醫(yī)院麻醉科，云南曲靖 655000

目前，肺癌是全球發(fā)病率及病死率均居前列的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著基因蛋白組學(xué)和分子生物檢測技術(shù)如二代測序（next generation sequencing，NGS）的發(fā)展，針對驅(qū)動基因表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變?nèi)?9號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R點突變的患者，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼、阿美替尼及伏美替尼的使用顯著改變了該類患者的總生存期（overall survival，OS）和生活質(zhì)量，開啟了肺癌的個體化和精準(zhǔn)化治療模式[2-6]。然而，除了EGFR經(jīng)典敏感突變之外，尚有其他罕見突變類型。EGFR罕見突變的發(fā)生頻率低，不同突變亞群之間的異質(zhì)性不同，對EGFR-TKIs的敏感性差異性大，整體治療效果差，一直是臨床診療難題。本文總結(jié)1例阿美替尼治療EGFR S768I/G719C罕見基因復(fù)合突變肺腺癌患者的療效及安全性，為臨床提供參考。

1 病例資料

患者，女性，50歲，因“頭腰背部痛1月”于2021年6月25日就診于曲靖市第二人民醫(yī)院。2021年6月25日行胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查提示：右肺下葉占位病變，考慮為周圍MT，大小24 mm×33 mm，雙肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶，縱隔及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大；心臟、大血管外形未見明顯異常。腦部核磁共振 成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示：左側(cè)頂葉異常信號，多考慮轉(zhuǎn)移性MT，大小約27 mm×23 mm×29 mm，建議隔期復(fù)查；雙側(cè)額葉、頂葉少許缺血性損害灶。全身骨掃描顯像提示：左側(cè)第8后肋、第4腰椎代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移性可能。腹部、全身淺表淋巴結(jié)及心臟彩超未見明顯異常，腫瘤標(biāo)志物檢測正常。行CT引導(dǎo)下右肺下葉穿刺活檢提示：浸潤性腺癌。送新鮮組織行基因檢測提示：EGFR S768I和G719C突變，其余基因未見突變。臨床診斷為：右肺下葉腺癌并腦、骨轉(zhuǎn)移cT2aN2M1b IVB期EGFR S768I/G719C突變陽性?；颊唧w力狀況評分（physical stamina，PS）為3分?；颊哐巢刻弁疵黠@，口服止痛藥物效果不佳，請麻醉科留置鎮(zhèn)痛泵治療。于2021年7月10日開始院外每天1次口服甲磺酸阿美替尼110 mg分子靶向藥物治療。服藥期間未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)。2021年8月13日復(fù)查胸部CT提示右肺下葉病灶明顯縮小，腦部MRI提示腦部病灶吸收明顯，療效評價為部分緩解（partial response，PR），患者頭痛癥狀消失，腰背部疼痛有所減輕。自此院外規(guī)律服藥并定期復(fù)查（圖1～2），期間療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），至今疾病控制良好且藥物安全性好，患者生活質(zhì)量提高。

圖1 患者治療過程中胸部CT表現(xiàn)

圖2 患者治療過程中頭顱MRI表現(xiàn)

2 討論

2.1 EGFR經(jīng)典敏感突變患者的治療

近年來，在分子生物檢測技術(shù)和基因分型共同指導(dǎo)診治的時代下，EGFR、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、原癌基因受體酪氨酸激酶（cros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）、KRAS、RET和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激 酶（serine/threonine-protein kinase B-raf，BRAF）等[7]靶點的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)抑制劑的使用，顯著提高了晚期驅(qū)動基因陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（advanced nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者的OS和生活質(zhì)量。EGFR基因作為NSCLC患者最常見的驅(qū)動基因，數(shù)據(jù)顯示，亞洲人群、中國人群和高加索人群EGFR基因突變概率分別為47.0%、50.2%和12.0%[8]，其中，約90%為EGFR 19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變。目前，針對上述兩種EGFR經(jīng)典敏感突變的第一代（吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔⒌诙ò⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)克替尼）和第三代EGFR-TKIs（奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼）已經(jīng)被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）與中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推薦作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并取得了顯著的臨床獲益。尤其在基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，與一代EGFR-TKIs相比，一線使用奧希替尼和阿美替尼顯示出超長的中位無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS），分別為17.8[9]、19.3個月[10]。

2.2 EGFR罕見突變患者的治療

然而，除了EGFR經(jīng)典敏感突變外，尚有其他突變類型包括18號外顯子突變（G719X、E709X突變或delE790_T710insD突變）、19號外顯子插入突變和D761Y點突變、20號外顯子非經(jīng)典突變（插入突變、S768I突變或T790M點突變）、21號外顯子非經(jīng)典突變（L861Q點突變）等[11-14]，EGFR突變患者中約10%為罕見突變或復(fù)合突變類型[15]。臨床上常見的罕見突變包括占EGFR突變3.1%的18外顯子G719X點突變，占EGFR突變1.1%的20外顯子S768I點突變和占EGFR突變0.9%的21外顯子L861Q點突變等[16]。復(fù)合突變是指在一個腫瘤標(biāo)本中存在2種及以上不同類型的EGFR突變類型包括經(jīng)典+罕見型、經(jīng)典+經(jīng)典型和罕見型+罕見型，其突變概率約占EGFR突變的5%～10%[8]。Yang等[17]開 展 的LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6整合研究，共納入75例罕見突變患者，結(jié)果顯示，G719X、L861Q和S768I突變患者接受阿法替尼治療的中位PFS分別是13.8、8.2和14.7個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別是77.8%、56.3%和100.0%，基于該研究美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)阿法替尼用于EGFR罕見突變患者的一線治療。Li等[18]納入42例EGFR罕見突變患者并接受阿法替尼治療，結(jié)果顯示，G719X、S768I和L861Q突變患者的中位治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）分別為15.0、11.7和16.6個月，ORR均為50%。Chang等[19]納入45例EGFR罕見突變G719X、S768I和L861Q患者接受阿法替尼治療，結(jié)果顯示整體的ORR為43%。上述研究表明阿法替尼在EGFR罕見突變患者中具有良好的臨床獲益。但與此同時，阿法替尼治療過程中最易引起消化道功能紊亂而導(dǎo)致腹瀉[17]。臨床實際應(yīng)用中，很多患者因出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉而無法耐受阿法替尼，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

此外，第一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼在EGFR罕見突變患者中療效不及阿法替尼[18]。臨床迫切尋找療效及安全性更好的靶向藥物治療EGFR罕見突變患者。第三代EGFRTKI奧希替尼也在該領(lǐng)域進(jìn)行了探索。韓國的一項多中心、開放標(biāo)簽的單臂Ⅱ期研究[20]，共納入37名EGFR罕見突變患者（19例G719X、9例L861Q、8例L861Q及4例其他）包括腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，整體治療的ORR為50%，中位PFS為8.2個月，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）為11.2個月。亞組分析顯示，L861Q、G719X和S768I突變患者的ORR分別為78%、53%和38%，中位PFS分別為15.2、8.2和12.3個月，治療相關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）主要有皮疹、瘙癢和腹瀉等。由此可見，奧希替尼在治療EGFR罕見突變的患者也顯示出良好的療效，同時，該藥比第一代和第二代EGFRTKI具有更強的入腦能力，在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出獨特的優(yōu)勢。

2.3 阿美替尼在EGFR罕見突變患者中的探索

阿美替尼是首個中國自主研發(fā)的三代EGFRTKI。最新Ⅲ期ENEAS研究評估了阿美替尼對比吉非替尼作為一線治療EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者的療效及安全性[10]，研究納入400例中國患者，結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，阿美替尼治療組的中位PFS（19.3個月vs.9.9個月）和DOR（18.1個月vs.8.3個月）均顯著延長。安全性方面，阿美替尼治療組的AEs更低。該研究填補了國內(nèi)原研藥物三代EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變陽性的空白，更能反映中國肺癌人群的疾病狀況。然而，目前尚無阿美替尼治療EGFR罕見突變患者的相關(guān)前瞻性臨床研究。Deng等[21]報道了1例阿美替尼治療罕見基因EGFR 20外顯子插入突變（763_764insFQEA）的晚期NSCLC并全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，該患者療效評價為PR，肺部病灶控制良好，顯示出阿美替尼治療EGFR罕見突變的潛力。此外，Shen等[22]報道了1例阿美替尼治療奧希替尼耐藥后出現(xiàn)EGFR L718Q基因罕見突變的晚期NSCLC患者，結(jié)果也獲得良好的療效。因此，可以看出阿美替尼在EGFR罕見突變中也具有一定的抗腫瘤潛力，期待大樣本前瞻性研究驗證。本文病例為EGFR S768I/G719C罕見基因復(fù)合突變肺腺癌并腦和骨轉(zhuǎn)移的患者，因患者PS評分較差，無法耐受較重的不良反應(yīng)，并未按照傳統(tǒng)推薦的阿法替尼和奧希替尼治療，直接選擇副反應(yīng)較小的第三代EGFR-TKI阿美替尼。結(jié)果顯示，患者的肺部病灶和腦轉(zhuǎn)移病灶均明顯縮小，癥狀改善明顯，生活質(zhì)量大幅度提高。該病例獲得了極為罕見的治療效果且副反應(yīng)小，為臨床上EGFR罕見突變的NSCLC患者提供了新的治療思路。期待進(jìn)行更大樣本的前瞻性研究探索阿美替尼治療EGFR罕見突變患者的療效及安全性，解決臨床治療難題。

綜上所述，阿美替尼不僅在EGFR經(jīng)典敏感突變肺癌患者中具有良好的療效和安全性，其在EGFR罕見突變NSCLC患者中也顯示出一定的抗腫瘤潛力，為臨床治療提供新的思路和視角。