黃僖，周建波

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長沙 410005)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是累及鼻竇及鼻腔的慢性炎性疾病，也是耳鼻咽喉頭頸外科的常見病，美國、歐洲等西方國家報道的患病率高達(dá)11%～12%，我國一項多中心研究顯示CRS患病率為8%(4.8%～9.7%)[1]。

研究表明80%的慢性鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)患者在手術(shù)治療后鼻息肉會復(fù)發(fā)，其中37%的患者可能會需要二次手術(shù)，單純的手術(shù)治療不足以控制CRSwNP患者的病情，還需要長期使用局部或口服的糖皮質(zhì)激素緩解癥狀[2-4]。然而，長期使用口服糖皮質(zhì)激素，可能會導(dǎo)致糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、消化不良(包括胃/十二指腸潰瘍)、白內(nèi)障等并發(fā)癥的產(chǎn)生。CRSwNP這種難治性、高復(fù)發(fā)性的特征，給患者的身心健康造成了嚴(yán)重的影響，迫切需要新的有效的治療方法來治療[5-6]。IgE是一種免疫球蛋白，在急性變態(tài)反應(yīng)和慢性炎性變態(tài)反應(yīng)性疾病中起核心作用。自從確定IgE是炎癥級聯(lián)反應(yīng)的主要刺激物以來，針對IgE藥物的開發(fā)已經(jīng)蓬勃發(fā)展。其中奧瑪株單抗是最成功的藥物之一。已經(jīng)有不少研究表明奧瑪株單抗可能有助于改善CRSwNP伴有哮喘患者的臨床結(jié)局。

1 CRSwNP的概念及其病理機(jī)制

CRSwNP對患者的生活質(zhì)量有顯著影響。從生理學(xué)層面，可能涉及內(nèi)在(例如遺傳)和外在(例如微生物、環(huán)境和醫(yī)源性)因素，這些因素可能在局部或系統(tǒng)上起作用[7-8]。CRSwNP是CRS的一種表型， 70% CRSwNP同時伴有哮喘[9]。CRSwNP的特點是存在多發(fā)性鼻息肉、嗅覺功能障礙和頑固性鼻竇炎伴鼻黏膜和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多等。CRSwNP目前又有3種不同的炎癥類型 (1型、2型、3型)。1型炎癥的特征是中性粒細(xì)胞炎癥和1型輔助性T細(xì)胞(T helper cell type 1, Th1)介導(dǎo)，并由白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、干擾素和腫瘤壞死因子α (Tumor-Necrosis Factor α，TNF-α)驅(qū)動。2型炎癥的特征是嗜酸性炎癥和Th2介導(dǎo)，并由IL-4、IL-5、IL-10和IL-13驅(qū)動。3型炎癥的特征是組織纖維化和由Th17細(xì)胞介導(dǎo)，并由IL-6, IL-17, IL-22和TNF-a驅(qū)動。其中2型炎癥是CRSwNP主要的炎癥形式，大約占85%左右。2型炎癥通常涉及嗜酸性炎癥、IL-5和IgE水平的升高。嗜酸性炎癥介導(dǎo)免疫反應(yīng)會導(dǎo)致血管通透性增加而引起組織水腫(息肉形成)、黏液高分泌、纖毛功能受損和上皮糜蝕[10]。

2 奧瑪株單抗的藥理機(jī)制

IgE最早由Ishizaka在1967年描述[11]，通過與效應(yīng)細(xì)胞上的受體結(jié)合，觸發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放，在變態(tài)反應(yīng)性炎癥的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用, 通過與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的IgE的高親和力受體(the high-affinity IgE receptor，F(xiàn)cεRI)受體結(jié)合，產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。奧瑪株單抗是在小鼠中發(fā)現(xiàn)的一種單克隆型的抗體，其抗原結(jié)合位點針對嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的FcεRI受體，它與血清或組織中游離IgE的Fc區(qū)結(jié)合，且比IgE與FcεRI受體結(jié)合時更有親和力，阻斷IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞細(xì)胞膜上IgE受體結(jié)合的同時，還能降低肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)的FcεRI受體水平，從而導(dǎo)致肥大細(xì)胞活性降低、敏感性降低、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤減少、嗜酸性粒細(xì)胞活化水平降低。因此，它具有降低血清和組織中IgE水平的作用，阻斷IgE介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的作用，然而，它不與已經(jīng)附著在嗜堿性粒細(xì)胞上的FcεRI受體或其他譜系(如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜內(nèi)皮細(xì)胞或血小板)上的FcεRII結(jié)合，因此發(fā)生的細(xì)胞毒性更低可以避免一些并發(fā)癥的產(chǎn)生?？紤]到FcεRI受體也由抗原呈遞細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，預(yù)測奧瑪株單抗也會阻礙IgE在里附著，從而調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的免疫功能[12-15]。多項研究表明，經(jīng)奧瑪株單抗治療的患者，血清總IgE值呈現(xiàn)一種先升高后下降的趨勢，開始升高可能由于奧瑪株單抗-IgE復(fù)合物的形成，導(dǎo)致總IgE水平顯著增加, 隨后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除則總IgE值下降[16]。事實上，由于奧瑪株單抗與血清IgE結(jié)合，血清中游離IgE濃度是降低的, 此外，奧瑪株單抗還通過阻止IgE與低親和力受體的相互作用來抑制B細(xì)胞對IgE的產(chǎn)生, 同時，奧瑪株單抗還可以通過通過降低肥大細(xì)胞的產(chǎn)物IL-4的產(chǎn)生, IL-4是誘導(dǎo)IgE合成的的主要細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子的減少直接降低血清游離IgE的產(chǎn)生，這些因素均可導(dǎo)致血清游離IgE濃度的下降[17-18]。

3 奧瑪株單抗在CRSwNP中的作用研究進(jìn)展

奧瑪株單抗于2003年批準(zhǔn)用于治療耐藥、中度至重度變應(yīng)性哮喘患者，關(guān)于奧瑪株單抗對CRSwNP有益的最初報道來自于一些案例報道，在這些案例中，觀察到，接受奧瑪株單抗治療哮喘的受試者，CRSwNP的癥狀緩解的同時，鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇噴霧劑的需求也減少[13, 19]。Sonja等[20]報導(dǎo)了1例有20年CRSwNP、持續(xù)性哮喘和阿司匹林耐受不良病史的患者，經(jīng)過多次藥物治療和5次鼻竇手術(shù)治療后均在術(shù)后不久復(fù)發(fā)。醫(yī)生該患者進(jìn)行每兩周1次，每次225 mg的奧瑪株單抗治療(該患者體重為83 kg 血清IgE為216 ku/L)，2個月內(nèi)患者的哮喘癥狀、鼻竇炎癥狀明顯減輕。鼻竇MRI提示鼻腔及鼻竇炎癥也大幅降低。Guglielmo等[21]報導(dǎo)了1例54歲患有變應(yīng)性哮喘和CRSwNP病史的男性，由于病情嚴(yán)重，反復(fù)進(jìn)行鼻竇手術(shù)治療后均在術(shù)后不久復(fù)發(fā)。因患者反復(fù)發(fā)作哮喘，基礎(chǔ)藥物無法控制癥狀，患者采取每兩周1次，每次225 mg奧瑪株單抗治療2個月后(該患者的體重為79 kg 血清總IgE為294 IU/L)，患者鼻部癥狀明顯改善，哮喘癥狀得到完好控制。報道認(rèn)為同時患有鼻息肉和變應(yīng)性哮喘時，抗IgE治療是有效的，奧瑪株單抗有助于慢性鼻竇炎伴鼻息肉型的治療。

針對奧瑪株單抗對CRSwNP治療的有效性，國內(nèi)外學(xué)者對其進(jìn)行了具體研究。Bidder等[22]前瞻性研究了37例同時患者重度變應(yīng)性哮喘和CRSwNP，13例患者接受奧瑪株單抗，24例只接受手術(shù)治療，奧瑪株單抗使用標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，使用總血清IgE和體重(kg)來確定藥物的頻率(每月或每周2次皮下注射)和劑量，記錄所有患者基線、治療4周和治療16周時的SNOT-22評分。該研究表明奧瑪株單抗治療組與手術(shù)組的SNOT-22評分評估的治療效果接近，奧瑪株單抗治療嚴(yán)重變應(yīng)性哮喘同時也改善了共存的CRSwNP。Gevaert等[23]進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，研究對象為變應(yīng)性和非變應(yīng)性CRSwNP伴發(fā)哮喘患者(n=24), 奧瑪株單抗組(n=16)，安慰劑組(n=8)。對患者進(jìn)行奧瑪株單抗或者安慰劑治療，每兩周注射1次，總共注射8次，周期16周或者每1個月注射1次，總共注射4次，周期16周，注射劑量根據(jù)患者的IgE水平和體重計算，最大劑量為375 mg，每兩周隨訪1次，總共隨訪10次。治療16周后，與治療前相比，奧瑪株單抗組的內(nèi)鏡下鼻息肉的評分顯著降低，但安慰劑組沒有降低，這種效果從8周后開始顯現(xiàn)，在16周時具有統(tǒng)計學(xué)意義。16周后，奧瑪株單抗的過敏和非過敏患者總內(nèi)鏡下鼻息肉的評分均有所下降。該研究顯示了奧瑪株單抗對于CRSwNP 伴哮喘患者的臨床療效，該研究中最常見的不良事件是上呼吸道感染，沒有嚴(yán)重不良事件的報道。Vennera等[24]發(fā)表了19例接受奧瑪株單抗治療重度哮喘患者鼻息肉的大小及進(jìn)展。基線血清IgE水平平均為257 ku/L(范圍115～328 ku/L)。結(jié)果顯示隨訪結(jié)束時，鼻息肉大小與基線相比顯著降低，使用鼻內(nèi)皮質(zhì)激素明顯降低,展示了在合并哮喘治療鼻息肉方面的臨床療效。結(jié)論是奧瑪株單抗可有效改善或至少穩(wěn)定了頑固性重癥哮喘患者的CRSwNP自然過程。Penn等[5]回顧性收集兩組接受鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)的變應(yīng)性哮喘伴有鼻息肉患者的數(shù)據(jù)，包括對照組(n=4)(單純手術(shù)治療組)，抗IgE治療組(n=4)(術(shù)后給予奧瑪珠單抗治療)。術(shù)前，兩組患者血清總IgE水平、鼻竇CT評分和內(nèi)鏡確定的鼻息肉評分均無差異。4例CRSwNP并發(fā)哮喘患者術(shù)后在平均接受奧瑪株單抗治療5.5個月(3～8個月)后和對照組分別在平均11個月(4～16個月)和平均9個月(7～13個月)檢查兩組患者的鼻內(nèi)鏡評分具有統(tǒng)計學(xué)差異，而鼻竇CT評分沒有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論為：當(dāng)鼻息肉與哮喘共存時，術(shù)后抗IgE治療可能對鼻息肉具有治療價值，鼻竇CT評分沒有統(tǒng)計學(xué)差異可能是因為氣液面、不同原因引起的炎癥繼發(fā)的黏膜增厚或鼻竇炎等均可導(dǎo)致鼻竇CT的評分影響。國外學(xué)者[25]對23例接受奧瑪株單抗治療的頑固性CRSwNP伴輕度哮喘患者進(jìn)行一項多中心回顧性分析，根據(jù)血清總IgE水平(國際單位每mL)和體重(kg)，每月給藥1次。在基線和12個月內(nèi)每月測量鼻內(nèi)鏡下鼻息肉的大小，SNOT-22對生活質(zhì)量進(jìn)行評估，該研究顯示，在頑固性CRSwNP伴發(fā)輕度哮喘患者中，隨著時間的推移，觀察到鼻內(nèi)鏡下鼻息肉體積顯著并持續(xù)的減少，伴隨著生活質(zhì)量的改善(SNOT-22評分降低)。認(rèn)為奧瑪株單抗治療減輕了患者的鼻部癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量。

Pinto等[7]的一項CRS隨機(jī)對照試驗中，對接受治療(包括手術(shù)治療)的CRS患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。受試者隨機(jī)接受6個月的奧瑪株單抗或安慰劑治療。在CT掃描和SNOT-20問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)鼻竇混濁有所改善，但差異不顯著。該項研究沒有嚴(yán)格區(qū)分CRSwNP和CRSsNP患者，研究人群包含了CRSsNP的患者，這部分解釋了該研究CT及SNOT-20無明顯統(tǒng)計學(xué)差異的原因；提示我們可能需要有更多專門針對CRSwNP患者進(jìn)行的研究。Chandra等[26]發(fā)表了奧瑪株單抗治療對CRS藥物需求的影響，比較25例同時患有變應(yīng)性哮喘和CRSwNP的患者，根據(jù)患者的體重和血清IgE濃度給藥(嚴(yán)格按照藥物使用標(biāo)準(zhǔn))，比較治療前后抗生素使用劑量和類固醇劑量。結(jié)果顯示平均抗生素處方/月減少了37%，25例患者中19例需要使用類固醇激素，且給藥劑量差異很大。結(jié)論表明奧瑪株單抗治療與CRS抗生素使用減少有關(guān)，小部分患者存在類固醇依賴性的顯著降低。

基于這些數(shù)據(jù)，奧瑪株單抗對CRSwNP有潛在的臨床療效，可能更適合那些伴有哮喘的患者。然而，包括該藥物的治療效果是否持久，對需要再次手術(shù)是否有積極影響，與糖皮質(zhì)激素作用比較如何，這些問題目前尚未明確。必須進(jìn)行更多、更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究的有力研究，以闡明是否可以將奧瑪株單抗作為CRSwNP的一線治療方法[27]。

4 奧瑪株單抗應(yīng)用的安全性

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局對抗IgE治療的批準(zhǔn)僅限于傳統(tǒng)治療失敗的中重度或重度變應(yīng)性哮喘和慢性特發(fā)性蕁麻疹患者，具有較好的安全性和耐受性。在多項臨床研究中報道使用奧瑪株單抗 與安慰劑發(fā)生的不良事件相仿,為輕度或中度。主要的不良反應(yīng)是注射部位局部皮膚反應(yīng)、上呼吸道感染、惡心、頭痛和乏力等[28-29]。奧瑪株單抗治療的隊列為5 007例,未用奧馬珠單抗治療的隊列為2 829例,單抗治療組和未使用單抗治療組除皮膚黑素瘤以外腫瘤的患病率每年分別是6.2/1 000和6.3/1 000,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。嚴(yán)重不良事件(除外腫瘤事件)分別是25.2%和20.2%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。報道的嚴(yán)重不良事件主要是感染、心血管反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)等，腫瘤在使用奧馬珠單抗治療中的發(fā)生風(fēng)險沒有增加[29-30]。

Jennifer等[31]報道了一項前瞻性、觀察性的研究結(jié)果，191例孕婦至少使用1次以上的奧瑪株單抗治療,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用。在動物實驗中，奧瑪株單抗治療孕鼠未發(fā)現(xiàn)有害或影響胎兒發(fā)育,但是奧瑪株單抗可以進(jìn)入到胎盤,可能會對胎兒產(chǎn)生影響,因此懷孕期間不推薦奧瑪株單抗治療[32]。

5 奧瑪株單抗對CRSwNP治療的局限性

首先，奧瑪株單抗需要在經(jīng)過培訓(xùn)的衛(wèi)生保健專業(yè)人員的指導(dǎo)下的衛(wèi)生保健環(huán)境下才能使用該藥，用藥之后需要密切監(jiān)測患者的生命體征。其次，該藥與皮質(zhì)醇激素不同，這些特殊的治療方法只對特定的人群有效，將需要有確定相關(guān)內(nèi)在型為基礎(chǔ)的針對性個體化治療，但是目前的CRS的相關(guān)內(nèi)在型的確定正處于探討研究階段，無法明確適用CRS的具體使用范圍，需要定義適當(dāng)?shù)臋z查、測量結(jié)果來確定合適的患者進(jìn)行這些靶向治療[33-35]。缺乏與CRS的其他治療方案進(jìn)行比較,比如該生物制劑是否可替代全身及局部激素的使用，與鼻竇手術(shù)治療效果比較如何[12, 36]。最后，成本效益的評估，成本效益是一個關(guān)鍵問題，目前沒有研究對控制該疾病的成本效益進(jìn)行評估，在決定治療CRSwNP的最佳方案時，應(yīng)考慮到這些藥物的高成本問題[4]。

6 展望

CRSwNP目前仍是鼻科中的難治性疾病,全球呈現(xiàn)明顯的高度異質(zhì)性和病理機(jī)制復(fù)雜性特征。臨床對CRSwNP實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的前提是在對患者進(jìn)行臨床表型和內(nèi)在型分型的基礎(chǔ)上,充分認(rèn)識免疫病理學(xué)特點及影響因素,探明 CRSwNP 的發(fā)病機(jī)制，依靠臨床可靠的生物標(biāo)記物對個體患者進(jìn)行有針對性的診療，才可能進(jìn)一步提高臨床療效。目前CRS的治療方案是基于美國和歐洲指南中定義的臨床特征和表型制定的，然而目前的治療方案對CRS病情控制仍然欠佳[8, 12]。研究者們認(rèn)為未來的治療方案需要在生物標(biāo)志物和內(nèi)在型上進(jìn)行分層，CRS的類型可根據(jù)不同的生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分，如參與的細(xì)胞(如eosinophils)或血清或組織中的細(xì)胞因子和過敏抗體(IgE)水平等，以解決與疾病內(nèi)在型相關(guān)的中心病理生理機(jī)制，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，取得CRS治療巨大突破[34, 37-39]。目前已有不少研究顯示出奧瑪株單抗的潛在治療希望，但是針對伴嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE水平高、難治性復(fù)發(fā)性的CRSwNP，抗IgE生物制劑應(yīng)用還沒有相關(guān)研究，需要進(jìn)一步深入研究觀察，以期待開展一種新的治療手段。