孫曉婉，楊欣

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)是彌補(bǔ)卵巢功能衰竭而采取的一種治療措施，通過(guò)補(bǔ)充激素，緩解圍絕經(jīng)期女性激素分泌減退或缺乏引起的絕經(jīng)相關(guān)癥狀。

作為一種醫(yī)療措施，MHT具有它的適應(yīng)證、禁忌證及慎用情況。本文將重點(diǎn)討論MHT的禁忌證有哪些？哪些情況或疾病需要慎用MHT治療？醫(yī)生在臨床應(yīng)用中如何把握與評(píng)價(jià)？

1 絕經(jīng)激素治療禁忌證

在啟用MHT治療之前，如發(fā)現(xiàn)存在禁忌情況，臨床不推薦MHT治療。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組2018年版的指南[1]，MHT的禁忌證包括以下8種。

1.1 已知或懷疑妊娠

妊娠期不合理用藥可直接或間接地影響胎兒，產(chǎn)生不良影響。尤其在受精后3～8周，是胚胎各器官高度分化發(fā)育的敏感時(shí)期，此時(shí)若受到有害藥物作用即可能造成胎兒畸形或出生后某些部位的疾病。

己烯雌酚(diethylstilbestrol,DES)是一種合成的非甾體類雌激素，妊娠期使用DES可引起：① 女性子代生殖道畸形，成年后卵巢體積減小、功能減弱及不排卵概率增加[2]。② 男性子代生殖道畸形，生殖系統(tǒng)腫瘤[3]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素可影響雄性胎鼠睪丸下降、睪丸引帶細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)及引帶肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，可能是其導(dǎo)致多種生殖系統(tǒng)畸形的直接或間接原因[4]。③ 不孕癥及妊娠相關(guān)疾病(如異位妊娠、自然流產(chǎn)和早產(chǎn))發(fā)病率升高[2]。

人工合成孕激素醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)曾被報(bào)道對(duì)胎兒有致畸作用，大劑量孕激素可導(dǎo)致胎兒畸形或女性胎兒男性化、尿道下裂等生殖系統(tǒng)畸形，尚無(wú)證據(jù)表明小劑量孕激素具有類似的作用。

目前臨床上MHT常用的雌激素為天然雌激素及其衍生物，如結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇等；常用的孕激素為天然黃體酮或近似天然的孕激素，如微粉化(或微粒化)黃體酮和逆轉(zhuǎn)孕酮。目前尚無(wú)天然雌、孕激素對(duì)胚胎安全性的報(bào)道，為安全起見(jiàn)，對(duì)于已知或懷疑妊娠者，禁用MHT。

1.2 原因不明的陰道出血

引起陰道異常出血的病因可以來(lái)自生殖道的任何部位，可能由于功能性異常、炎癥、息肉、創(chuàng)傷等良性病變，也可能由于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等惡性病變，其中約10%最終可能診斷為子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜癌[5]。因此，在啟用MHT之前，需要首先明確診斷，除外器質(zhì)性疾病，必要時(shí)可以做分段診刮或?qū)m腔鏡檢查予以排除。

1.3 已知或可疑患乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。乳腺作為雌、孕激素的靶器官，雌激素可以促進(jìn)乳腺管增生，而孕激素則可以促進(jìn)乳腺小葉及腺泡生長(zhǎng)。作為一種性激素依賴性腫瘤，MHT不可避免地對(duì)其有不同程度的影響。

2019年Lancet發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析針對(duì)MHT與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)展開(kāi)討論。其中共納入24項(xiàng)前瞻性研究和34項(xiàng)回顧性研究。在前瞻性研究中，與從未應(yīng)用MHT的人群相比，有MHT應(yīng)用史者乳腺癌患病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(relative risk,RR)為1.29 (95%CI:1.27-1.30)；在回顧性研究中，該RR為1.15 (95%CI:1.12-1.19)[6]。

除陰道應(yīng)用雌激素外，其余所有方式的MHT均可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。前瞻性研究中，單純雌激素治療(estrogen therapy,ET)所致乳腺癌發(fā)病的RR為1.37 (95%CI:1.33-1.41)；回顧性研究中該RR為1.09 (95%CI:1.04-1.15)。應(yīng)用雌孕激素治療(estrogen progesterone therapy,EPT)的人群顯示出更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中前瞻性研究中RR為2.01 (95%CI:1.95-2.06)；回顧性研究中RR為1.53 (95%CI:1.45-1.62)。替勃龍的應(yīng)用亦會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為1.57 (95%CI:1.43-1.72)。

另外，MHT對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響與其應(yīng)用時(shí)間有關(guān)。應(yīng)用時(shí)間在1年以內(nèi)的MHT幾乎不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用ET 1～4年、5～14年分別增加患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)17%、33%；應(yīng)用EPT 1～4年、5～14年分別增加60%、108%。提示乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨MHT應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。

綜上，目前證據(jù)表明已知或可疑的乳腺癌仍然是MHT的禁忌證。對(duì)于乳腺癌幸存患者，不推薦使用MHT進(jìn)行相關(guān)癥狀的治療，可酌情選用非激素療法包括可樂(lè)定、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁和陰道潤(rùn)滑劑。

1.4 已知或可疑患性激素依賴性惡性腫瘤

性激素依賴性惡性腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤、具有內(nèi)分泌功能的卵巢腫瘤及黑色素瘤。

1.4.1 子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌分為兩種類型，I型為雌激素依賴型，占子宮內(nèi)膜癌的90%，其發(fā)病與雌激素長(zhǎng)期作用而無(wú)孕激素拮抗有關(guān)；II型為非雌激素依賴型，其發(fā)病與雌激素?zé)o明確關(guān)系。

目前多個(gè)指南[1]已明確指出，保留子宮者單用雌激素會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；規(guī)范加用孕激素則不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。MHT連續(xù)聯(lián)合治療方案可比序貫治療更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜，雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時(shí)間不應(yīng)短于10～14天[7]。

對(duì)于子宮內(nèi)膜癌幸存者，既往回顧性研究均表明MHT(單雌激素或雌激素+孕激素治療)不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最新一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，雌激素+孕激素治療對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)具有保護(hù)作用 (OR=0.23,95%CI:0.08-0.66)；單雌激素治療未顯示此效應(yīng)(OR=0.35,95%CI:0.06-2.10)[8]。

以上研究結(jié)果表明，對(duì)于早期I型子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者使用MHT不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)(The North American Menopause Society,NAMS)指南[9]指出：對(duì)于低危的早期子宮內(nèi)膜癌(FIGO II期及以下)患者，在成功治療基礎(chǔ)上，無(wú)高危復(fù)發(fā)因素者(早期高分化、肌層浸潤(rùn)小于1/3，雌激素受體和腹水沖洗液均為陰性)，若沒(méi)有其他應(yīng)用雌激素禁忌證的，可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行MHT。對(duì)于FIGO II期以上的子宮內(nèi)膜癌患者，術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)者，可考慮應(yīng)用MHT，并連續(xù)加用孕激素預(yù)防內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)。對(duì)于高危因素多或晚期患者、FIGO II期以上患者術(shù)后5年內(nèi)，禁用MHT。

綜上，雌激素+孕激素(足量、足療程)MHT不增加患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。已確診或可疑子宮內(nèi)膜癌患者禁用MHT。I型子宮內(nèi)膜癌早期幸存者應(yīng)用MHT不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.4.2 子宮肉瘤 子宮肉瘤比較少見(jiàn)，惡性程度高，占子宮惡性腫瘤的2%～4%。子宮平滑肌肉瘤是非激素依賴性腫瘤，該類患者術(shù)后不存在MHT的禁忌證。子宮癌肉瘤是一種未分化的子宮內(nèi)膜癌亞型，與雌激素明顯相關(guān)，是MHT禁忌證。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤也是性激素敏感性腫瘤，對(duì)于該類患者使用MHT的研究較少，目前認(rèn)為是禁忌證。

1.4.3 卵巢惡性腫瘤 與性激素相關(guān)的卵巢惡性腫瘤包括生殖細(xì)胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤(如顆粒細(xì)胞瘤)和子宮內(nèi)膜樣癌。已知或可疑診斷此類疾病的患者，均為MHT的禁忌證。

對(duì)于MHT與新發(fā)卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，婦女健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)未發(fā)現(xiàn)MHT(結(jié)合雌激素+MPA)與其存在關(guān)聯(lián)[10]。最新一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期單用雌激素治療可能與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)輕度增加有關(guān)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

此外，對(duì)于卵巢癌術(shù)后患者M(jìn)HT的使用問(wèn)題，目前認(rèn)為MHT不增加卵巢癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最新一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，MHT組卵巢癌相關(guān)死亡率更低 (HR=0.63,95%CI:0.44-0.90)，兩組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.71,95%CI:0.45-1.14)[12]。對(duì)于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，一般認(rèn)為MHT不增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]；卵巢顆粒細(xì)胞瘤可分泌甾體激素，MHT可能刺激殘余癌灶生長(zhǎng)從而增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，通常不建議MHT；對(duì)于卵巢的子宮內(nèi)膜樣癌，雌、孕激素受體證明是有功能活性的，Ⅲ期及以上幸存者目前尚不建議MHT。

1.4.4 黑色素瘤 女性生殖系統(tǒng)惡性黑色素瘤多發(fā)于圍絕經(jīng)期婦女，惡性程度高，預(yù)后差，以外陰最為常見(jiàn)，易向尿道及陰道擴(kuò)散，卵巢原發(fā)性惡性黑色素瘤者罕見(jiàn)。目前認(rèn)為是MHT禁忌證。

1.5 最近6個(gè)月內(nèi)患活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病

生理狀態(tài)下，血液中的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)(纖維蛋白溶解系統(tǒng))保持動(dòng)態(tài)平衡，但在某些誘發(fā)凝血過(guò)程的因素作用下，如血管壁損傷、血小板改變、血液凝固性增高、抗凝功能改變等，上述的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，觸發(fā)了凝血過(guò)程，便可形成血栓。

MHT可以增加靜脈血栓和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，原因可能與血管動(dòng)脈粥樣斑塊形成、口服雌激素單獨(dú)或聯(lián)合孕激素增加活化凝血指標(biāo)水平、使自然抗凝血水平下降有關(guān)，并與MHT的使用年齡、雌激素的劑量與使用途徑、孕激素的類型均有密切相關(guān)性[5]。英國(guó)百萬(wàn)婦女研究證實(shí)，靜脈血栓栓塞增加與MHT的使用有關(guān)。在開(kāi)始用藥的第1年其發(fā)生率最高，在最初的6個(gè)月相對(duì)危險(xiǎn)性幾乎增加了5倍，1年后下降至零增長(zhǎng)。綜上所述，對(duì)于6個(gè)月內(nèi)有血栓栓塞性疾病發(fā)作的患者禁用MHT。

1.6 嚴(yán)重肝腎功能不全

肝臟是雌、孕激素的主要代謝器官，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)由腎臟排出。嚴(yán)重的肝腎功能障礙可以影響雌、孕激素的代謝，同時(shí)加重肝腎負(fù)擔(dān)，加重原有疾病。

對(duì)于此類患者禁用MHT，應(yīng)積極治療原發(fā)病，待肝腎功能改善后，如有需要，可行MHT，但一般選擇非腸道吸收途徑(如經(jīng)皮、經(jīng)陰道)用藥，以減輕肝腎負(fù)擔(dān)[5]。

1.7 血卟啉癥、耳硬化癥

血卟啉病是由血紅素生物合成途徑中相關(guān)酶活性改變，導(dǎo)致卟啉類化合物代謝紊亂而引起的疾病。性激素對(duì)該病不良作用的機(jī)制尚不清楚，可能與類固醇激素5還原酶缺陷有關(guān)，使5類固醇代謝不適當(dāng)?shù)卦黾?，后者是肝功轉(zhuǎn)氨酶合成異常的誘發(fā)因素。卟啉主要在肝臟和紅骨髓合成，轉(zhuǎn)氨酶合成異常影響卟啉代謝，從而誘發(fā)血卟啉癥。因此，血卟啉病患者禁止使用MHT。

耳硬化癥是以骨迷路出現(xiàn)灶性疏松而導(dǎo)致鐙骨足板的活動(dòng)受限，臨床上表現(xiàn)為傳導(dǎo)性耳聾的一種中耳疾病。妊娠能夠加重臨床耳硬化癥的聽(tīng)力減退，是導(dǎo)致或加重聽(tīng)力惡化的重要因素。妊娠的次數(shù)增加了聽(tīng)力惡化的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究表明，雌激素可以降低破骨細(xì)胞對(duì)核因子B受體激活劑配體的反應(yīng)并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[13]；雌激素誘導(dǎo)的泌乳素升高可通過(guò)阻斷骨保護(hù)蛋白保護(hù)系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗雌激素保護(hù)，表現(xiàn)為骨密度下降，骨質(zhì)被分解、吸收，代之以疏松的海綿狀骨質(zhì)導(dǎo)致耳硬化癥。因此，雖然目前暫無(wú)MHT與耳硬化癥的相關(guān)報(bào)道，但也將耳硬化癥列為MHT的禁忌證。

1.8 與孕激素相關(guān)的腦膜瘤

腦膜瘤占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的14.4%～19.0%，多為良性腦外腫瘤。女性顱內(nèi)腦膜瘤的發(fā)病率為男性的2倍，脊柱內(nèi)腦膜瘤的發(fā)病率為男性的10倍。目前已明確雌、孕激素可以促進(jìn)人腦膜瘤細(xì)胞的增殖。

不同的MHT方案與腦膜瘤之間的關(guān)系存在差異：O’Shea等[14]研究表明黃體酮、雌激素和雄激素可以刺激腦膜瘤的生長(zhǎng)。觀察性研究數(shù)據(jù)顯示，單雌激素增加了患腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)[15]。2019年中國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，尤其對(duì)于雌、孕激素聯(lián)合使用和/或長(zhǎng)期使用的患者，MHT是一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以促進(jìn)腦膜瘤的發(fā)生與發(fā)展[16]。

綜上所述，腦膜瘤對(duì)雌、孕激素敏感，可引起腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)，因此該類患者應(yīng)避免MHT。此外，腦膜瘤完全切除后大多數(shù)腫瘤可以治愈，手術(shù)切除后不作為MHT禁忌。

2 絕經(jīng)激素治療慎用情況

臨床上還在存在一些情況或疾病，可以酌情考慮應(yīng)用MHT但又需要慎重進(jìn)行相關(guān)治療，稱為慎用情況。與明確的適應(yīng)證和禁忌證相比，慎用情況的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足，在臨床實(shí)踐中具有爭(zhēng)議。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組2018年版的指南[1]，MHT的慎用情況包括以下13種。

2.1 子宮肌瘤

子宮肌瘤的生長(zhǎng)依賴于卵巢類固醇激素[17]，目前認(rèn)為子宮肌瘤不是MHT的禁忌證。肌瘤體積越小，長(zhǎng)大的風(fēng)險(xiǎn)越小(最大直徑<5 cm的患者M(jìn)HT安全性較高)。替勃龍和口服EPT如安今益可能更具優(yōu)勢(shì)；經(jīng)皮EPT可能促進(jìn)肌瘤生長(zhǎng)，但影響較小。替勃龍對(duì)子宮肌瘤的影響最小，安全性優(yōu)于EPT。這可能與其具有可抑制子宮肌瘤生長(zhǎng)的雄激素活性有關(guān)。應(yīng)注意隨訪，每年體檢觀察子宮肌瘤變化情況。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EM)是雌激素依賴型的疾病，MHT可能引起異位內(nèi)膜的進(jìn)展。雌激素閾值假說(shuō)[18]認(rèn)為可以根據(jù)各組織對(duì)雌激素不同的敏感性設(shè)置一個(gè)雌激素“窗”，其寬度為雌激素濃度的范圍，在“窗口”范圍內(nèi)既能抑制骨質(zhì)丟失，又不刺激內(nèi)膜生長(zhǎng)。因此，從理論上說(shuō)每個(gè)EM患者都可能存在安全的雌激素補(bǔ)充窗口。

目前認(rèn)為，EM不是MHT的絕對(duì)禁忌證。對(duì)于全子宮切除和雙附件切除術(shù)后手術(shù)絕經(jīng)、無(wú)較大殘留病灶的婦女，在能夠保證隨訪的情況下，MHT是可行的。對(duì)于保留子宮和(或)卵巢的婦女，需要根據(jù)病灶大小評(píng)價(jià)治療的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論患者有無(wú)子宮，激素替代時(shí)均建議采用連續(xù)聯(lián)合療法或替勃龍；雌激素建議采用超低劑量，孕激素的用法應(yīng)采用連續(xù)聯(lián)合療法，不建議采用周期療法。雙附件切除術(shù)后可立即開(kāi)始MHT，延遲治療開(kāi)始時(shí)間對(duì)癥狀的復(fù)發(fā)沒(méi)有顯著影響。鑒于個(gè)體差異性應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化治療，采用最低有效劑量進(jìn)行治療。注意規(guī)律隨訪：一旦癥狀復(fù)發(fā)則停止MHT，并對(duì)相關(guān)癥狀進(jìn)一步檢查。另外，EM患者(無(wú)論是否進(jìn)行MHT治療)存在殘留異位內(nèi)膜癌變(如卵巢子宮內(nèi)膜樣癌)可能，其顯著風(fēng)險(xiǎn)因子包括無(wú)對(duì)抗的雌激素補(bǔ)充和肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>27 kg/m2]。盡管數(shù)據(jù)有限，但提示異位內(nèi)膜癌變更可能發(fā)生于單用雌激素的患者。綜上，對(duì)于不宜或不敢進(jìn)行MHT的患者建議采用其他替代療法來(lái)減輕絕經(jīng)癥狀及保護(hù)骨質(zhì)健康。

2.3 子宮內(nèi)膜增生史

子宮內(nèi)膜增生是一種子宮內(nèi)膜腺體不規(guī)則的增殖，是指子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)比例相對(duì)正常增殖期比例升高，主要與無(wú)孕激素拮抗的持續(xù)雌激素刺激有關(guān)[19]。目前認(rèn)為診斷子宮內(nèi)膜增生不是MHT的絕對(duì)禁忌證。診斷子宮內(nèi)膜增生、未經(jīng)治療的患者，應(yīng)在MHT前進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委熤钡酵耆孓D(zhuǎn)。對(duì)于保留子宮的患者，雌孕激素聯(lián)合方案具有更好的安全性；全子宮切除術(shù)后患者是否需要聯(lián)合使用孕激素目前尚無(wú)明確證據(jù)。

規(guī)范化MHT不增加子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率，對(duì)于在MHT治療過(guò)程中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚的患者，應(yīng)除外老年婦女子宮縮小，宮腔分泌物排出困難，導(dǎo)致宮腔積液、宮腔線分離等。推薦經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜：內(nèi)膜厚度以5 mm為警戒值，如超過(guò)5 mm建議宮腔鏡檢查+診刮術(shù)。

2.4 未控的糖尿病

低濃度雌激素可以增加胰島素受體數(shù)量、酪氨酸磷酸化水平，增加胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)糖代謝關(guān)鍵酶的活性；而高濃度雌激素可以降低胰島素受體數(shù)量、酪氨酸磷酸化水平，導(dǎo)致胰島素抵抗[20]。

目前認(rèn)為糖尿病不是MHT的禁忌證，絕經(jīng)后MHT有助于血糖控制。經(jīng)皮制劑對(duì)既往的代謝紊亂干擾更輕，對(duì)甘油三酯升高或呈升高傾向的婦女更應(yīng)采用非口服途徑。MHT期間應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)血糖。

2.5 嚴(yán)重高血壓

絕經(jīng)后女性血壓較絕經(jīng)前血壓有明顯升高，校正年齡及BMI后，絕經(jīng)后高血壓的患病率仍是絕經(jīng)前的2倍。雌激素可以激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，增加醛固酮分泌，促進(jìn)水鈉潴留；雌激素可以作用于血管平滑肌細(xì)胞的雌激素受體、增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的表達(dá)，引起血管擴(kuò)張；雌激素水平下降引發(fā)肥胖、增加機(jī)體對(duì)鈉鹽的敏感性，從而成為高血壓的危險(xiǎn)因素。

目前認(rèn)為高血壓不是MHT的禁忌證。對(duì)長(zhǎng)期、嚴(yán)重高血壓患者應(yīng)排查心血管病變，應(yīng)選用水鈉潴留不良作用小的孕激素，如屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮，對(duì)心血管的不良作用更少、更安全。高血壓患者開(kāi)始MHT后每6個(gè)月評(píng)估、復(fù)測(cè)血壓；血壓不穩(wěn)定或難以控制者每3個(gè)月評(píng)估、復(fù)測(cè)血壓。必要時(shí)可以增加或更換降壓藥物種類。

2.6 有血栓形成傾向

多種因素均會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，包括多種遺傳性或獲得性易栓癥、圍手術(shù)期、腫瘤、長(zhǎng)期臥床、高齡、肥胖、凝血因子基因突變、血栓形成史及家族史等[21]。MHT可以增加靜脈血栓和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開(kāi)始MHT之前，所有患者都要對(duì)血栓形成的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了解和評(píng)估，陽(yáng)性病史者需要前往專科就診。必要時(shí)需要進(jìn)行易栓癥風(fēng)險(xiǎn)的篩查。

經(jīng)皮雌激素血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較口服小，使用低劑量雌激素血栓風(fēng)險(xiǎn)可能更低——特別對(duì)于血栓高危人群[22]。微?；S體酮膠囊可能更加安全[23]?？梢圆扇∑渌胧?，如使用彈力襪、抗凝藥物，避免久坐，檢測(cè)凝血功能等防止血栓的形成。

對(duì)于MHT期間發(fā)生偏頭痛或嚴(yán)重頭痛的患者，應(yīng)立即停藥；手術(shù)或創(chuàng)傷能使靜脈血栓危險(xiǎn)性增加，應(yīng)暫緩用藥；出現(xiàn)下肢腫脹有可能為深靜脈栓塞，應(yīng)立即停藥。

2.7 膽囊疾病

雌激素可以促進(jìn)膽結(jié)石核心的形成、增加膽囊膽汁的膽固醇飽和度、增加膽囊膽汁的淤積，從而提供形成結(jié)石的有利環(huán)境[24-25]。

目前認(rèn)為MHT會(huì)增加膽囊疾病的發(fā)病率和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，需為患者充分解釋MHT的利弊。經(jīng)皮雌激素安全性較高，MHT期間應(yīng)注意密切隨訪。

2.8 癲癇

雌激素、雌孕激素比值及泌乳素水平與月經(jīng)相關(guān)性癲癇呈正相關(guān)，孕激素水平與之呈負(fù)相關(guān)，即雌激素為高危因素，孕激素為保護(hù)因素。

目前推薦使用最低有效劑量的MHT，密切觀察病情變化，根據(jù)需要調(diào)整抗癲癇藥物的用量[5]。圍絕經(jīng)期癲癇婦女更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松、外傷和骨折，因此可考慮補(bǔ)充鈣和維生素D。

2.9 偏頭痛

50%～68%的女性在月經(jīng)周期前都有偏頭痛經(jīng)歷，偏頭痛的發(fā)作與體內(nèi)雌激素水平呈負(fù)相關(guān)。

MHT用藥前及用藥過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，尤其注意腦卒中危險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià)。經(jīng)皮貼劑或霜?jiǎng)┑难宕萍に貪舛雀€(wěn)定、肝臟效應(yīng)更小，但MHT對(duì)頭痛癥狀的改善具有個(gè)體特異性，治療前及治療期間應(yīng)向患者充分說(shuō)明。此外，可以督促患者進(jìn)行生活方式的調(diào)整及管理，如保持適度運(yùn)動(dòng)、減少鹽和脂肪的攝入、限制煙酒攝入、建議食用水果、蔬菜和富含纖維的食物等[26]。

2.10 哮喘

育齡婦女在月經(jīng)來(lái)潮前5～7天可以出現(xiàn)明顯的哮喘發(fā)作，以月經(jīng)2～3天發(fā)生率達(dá)到高峰，月經(jīng)來(lái)潮后癥狀逐步減輕[27]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與性激素、前列腺素及β2腎上腺受體功能以及情緒因素等有關(guān)[28]。

目前認(rèn)為在無(wú)吸煙、無(wú)超重、既往有過(guò)敏性疾病史的圍絕經(jīng)期婦女中使用MHT可能增加過(guò)敏反應(yīng)和哮喘的發(fā)病率。為獲得盡量穩(wěn)定的血清雌激素水平，建議使用經(jīng)皮、連續(xù)的MHT可能具有更高的安全性，用藥期間需密切隨訪哮喘發(fā)作情況。

2.11 高催乳素血癥

目前MHT對(duì)于催乳素的作用存在爭(zhēng)議，不同MHT方案對(duì)催乳素水平的影響是否存在差別，目前尚無(wú)充分的直接證據(jù)[5]。

建議在明確適應(yīng)證、無(wú)禁忌證的情況下采用最低有效劑量進(jìn)行MHT。高催乳素血癥與代謝性疾病相關(guān)，治療前應(yīng)慎重評(píng)價(jià)心血管健康情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素。需要密切隨訪，定期復(fù)查催乳素，必要時(shí)復(fù)查垂體影像學(xué)檢查。

2.12 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

雌激素可以通過(guò)調(diào)控多種免疫因子如IL-2，參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發(fā)生發(fā)展[29]。在SLE患者中，卵巢早衰、骨質(zhì)疏松癥及心血管疾病的發(fā)生率高，因此MHT治療很有必要。

由于MHT在SLE患者中的應(yīng)用仍具有爭(zhēng)議，因此在MHT前需要由免疫?？漆t(yī)生評(píng)估，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分知情同意，待病情穩(wěn)定再考慮使用MHT治療。目前認(rèn)為MHT不宜用于狼瘡疾病活動(dòng)、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史的SLE患者；用于抗心磷脂抗體陰性、無(wú)既往心血管事件的SLE患者是安全的[30]。SLE患者中高血壓和高血脂等傳統(tǒng)心血管高危因素的發(fā)生率高于普通人，需要密切監(jiān)測(cè)。治療藥物上，替勃龍具有較好的有效性和安全性。

2.13 乳腺良性疾病及乳腺癌家族史

絕經(jīng)后女性常見(jiàn)的乳腺良性疾病包括乳腺纖維囊性病變、脂肪壞死和乳管乳頭狀瘤。在全面評(píng)價(jià)適應(yīng)證與禁忌證、充分告知病情與治療選擇的情況下，這些患者可以接受MHT，但需要密切隨訪。

其中對(duì)于癌變概率無(wú)顯著增加的組織類型，如脂肪壞死和不伴增生的纖維囊性病變，可以選擇安全性更高的替勃龍或經(jīng)皮EPT。對(duì)于癌變概率顯著增加的組織類型，如增生性纖維囊性病變和乳管乳頭狀瘤，建議專科就診，必要時(shí)手術(shù)切除治療。

此外對(duì)于具有乳腺癌家族史的女性，需要進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估，進(jìn)行個(gè)體化分析，并嚴(yán)密隨訪[5]。懷疑高風(fēng)險(xiǎn)易感基因遺傳者建議?？凭驮\，必要時(shí)進(jìn)行突變基因鑒定。

3 小結(jié)

MHT作為一種醫(yī)療措施，并非所有絕經(jīng)后婦女均可使用。在應(yīng)用之前和應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)咨詢相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生，多學(xué)科合作，權(quán)衡利弊，逐一檢查排除所有的禁忌證。對(duì)于慎用情況，應(yīng)采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展。