陳俊虎，趙海彬，王燕燕，張吉凱，李苑，劉顏，劉曉強

1.廣東省生物制品與藥物研究所，廣東 廣州 510440；2.山東省棗莊市疾病預(yù)防控制中心，山東 棗莊 277101；3.廣東省東莞市厚街醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 東莞 523945；4.重慶美萊德生物醫(yī)藥有限公司，重慶 401338；5.云南省疾病預(yù)防控制中心，云南昆明 650034

在人類抗擊新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）疫情期間，我國宣布將新冠疫苗作為全球公共產(chǎn)品?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》明確，疫苗關(guān)系人民群眾生命健康，是國家戰(zhàn)略性、公益性產(chǎn)品。疫苗試驗研究作為疫苗上市前的重要決定環(huán)節(jié)，直接影響國家免疫政策制訂，關(guān)系到國民健康及國家安全。目前，中國疫苗相關(guān)管理與政策正處于調(diào)整與變革過程中，疫苗臨床試驗尚處于發(fā)展階段［1］，面臨機遇與挑戰(zhàn)并存的現(xiàn)狀。SWOT 分析法，即態(tài)勢分析法，是優(yōu)勢（strengths）、劣勢（weakness）、機遇（opportunities）、威脅（threats）4 個英文單詞首字母的組合。本研究立足現(xiàn)階段社會變革環(huán)境，應(yīng)用SWOT 分析法對疫苗臨床試驗研究具有的優(yōu)勢、劣勢、機遇和威脅進行系統(tǒng)分析，為我國疫苗臨床試驗研究形成適合當(dāng)前形勢的對策提供參考。

1 優(yōu) 勢

1.1國家對疫苗相關(guān)政策高度重視 2019 年實施的《中華人民共和國疫苗管理法》落實“用最嚴謹?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責(zé)四個最嚴”要求，對疫苗研制、生產(chǎn)、流通和預(yù)防接種及其監(jiān)督管理等環(huán)節(jié)進行了明確規(guī)定，推動我國疫苗相關(guān)工作進入了新的階段。新冠肺炎于2019 年12 月底全球暴發(fā)并迅速蔓延，為了應(yīng)對疫情的嚴峻挑戰(zhàn)，我國政府廣泛動員各科研主體快速建立組織體系，新冠疫苗研發(fā)的所有階段均進行了壓縮、重疊并加速，同時部署5 條技術(shù)路線，包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗。目前，3 款滅活疫苗［2-4］、1 款腺病毒載體疫苗［5-6］獲得國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）附條件上市的批準(zhǔn)，1 款重組蛋白疫苗獲NMPA 同意開展緊急使用［7-8］。根據(jù)新冠疫苗研發(fā)使用進展情況，2021 年，國家衛(wèi)生健康委調(diào)整新冠疫苗序貫加強免疫接種，部署開展奧密克戎變異株疫苗研發(fā)［9］。新冠疫苗研制、審批、生產(chǎn)、政策調(diào)整等方面充分展示了國家對疫苗相關(guān)政策高度重視。

2017 年6 月，CFDA 正式加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization，ICH），為全球第8 個監(jiān)管機構(gòu)成員［10］，意味著我國醫(yī)藥行業(yè)及臨床科研與國際標(biāo)準(zhǔn)的接軌。2020 年國家頒布的《藥品管理法》主動應(yīng)用國際通行相關(guān)方法與技術(shù)，借鑒國際先進經(jīng)驗，對藥物臨床試驗質(zhì)量提出更高端要求。2020 年，CFDA發(fā)布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP），提出以問題為導(dǎo)向，細化明確藥物臨床試驗各方職責(zé)要求，標(biāo)志著我國已基本構(gòu)建新的臨床試驗管理法規(guī)體系［10］。在相關(guān)藥物臨床試驗法規(guī)指引下，疫苗臨床試驗研究工作也必將蓬勃發(fā)展，使中國醫(yī)藥企業(yè)的綜合競爭力和創(chuàng)新能力進一步提升。

1.2我國疫苗研發(fā)、生產(chǎn)保持增長態(tài)勢 我國已成為全球最大的人用疫苗生產(chǎn)國，疫苗每年批簽發(fā)近10 億瓶（支），疫苗品種逐漸豐富，可生產(chǎn)64 種疫苗，預(yù)防35 種疾?。?］，是世界上為數(shù)不多的能夠依靠自身能力解決全部免疫規(guī)劃疫苗的國家之一，國產(chǎn)疫苗約占全國實際接種量的95%以上。疫苗企業(yè)數(shù)量眾多，2018 年具有批簽發(fā)疫苗的企業(yè)共計45家，其中國企11 家、外企4 家、民企30 家，占全球疫苗企業(yè)數(shù)量的30%［11］。我國疫苗產(chǎn)業(yè)仍處于高速發(fā)展階段，處于臨床研究階段的疫苗有200 多種［11］，主要包括肺炎多糖疫苗、流感疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、麻腮風(fēng)水痘聯(lián)合疫苗等。我國疫苗臨床前研究、臨床研究等領(lǐng)域發(fā)表的論著和已獲得專利數(shù)已連續(xù)多年穩(wěn)居世界前列［12］，已建立了覆蓋疫苗“研發(fā)-生產(chǎn)-流通-接種”的全周期體系。已形成較完善的疫苗技術(shù)研發(fā)體系，在國家各種政策的強力支持下［13］，疫苗研發(fā)取得了顯著成效，先后批準(zhǔn)上市了重組戊型肝炎疫苗［14］、手足口病疫苗［15］和埃博拉疫苗［16］等疫苗，以及多個新冠肺炎疫苗，其中病毒性滅活疫苗已進入第一梯隊［13］，與全球主要發(fā)達國家并駕齊驅(qū)。

2 劣 勢

2.1人口紅利消失導(dǎo)致疫苗臨床試驗研究等待時間延長 統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018、2019 連續(xù)兩年全年出生人口約1 500 萬，人口出生率約為10.5‰，目前我國還有約1 億的流動嬰幼兒與留守兒童［17］。疫苗臨床試驗研究中對嬰幼兒的年齡要求較嚴格，必須獲得嬰幼兒受試者法定監(jiān)護人的知情同意，現(xiàn)階段監(jiān)護人的認定以及是否可履行其職責(zé)可能會有問題，流動嬰幼兒、留守兒童和父母分離并長期由祖父母撫養(yǎng)，很難作為疫苗臨床試驗的知情同意對象［18］。2020 版GCP 中對兒童作為受試者簽署知情同意書（Informed Consent Form，ICF）時的情境規(guī)定則復(fù)雜得多，規(guī)定兒童本人意愿是決定其是否參加臨床試驗的決定因素，只有在父母／ 監(jiān)護人和兒童本人均同意的情況下才可作為受試者，而且強調(diào)了在試驗過程中動態(tài)獲得兒童繼續(xù)參加試驗的同意，尤其是在兒童“達到了簽署知情同意的條件”時。

疫苗臨床試驗研究可獲得的目標(biāo)年齡嬰幼兒人數(shù)遠低于相應(yīng)的成人群體，由于兒童的生理和心理不成熟以及父母的顧慮，嬰幼兒個人樣本難以獲得，尤其是血樣采集，屬于侵入性檢測，更難獲得足夠的樣本量，導(dǎo)致嬰幼兒受試者招募非常困難。疫苗臨床試驗研究多以縣市轄區(qū)為單位，如目標(biāo)人群人口數(shù)不足，將會影響研究中受試者招募、入組進度、隨訪等工作，進而影響整個研究進程。

2.2我國疫苗產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱，疫苗創(chuàng)新性有待繼續(xù)提高 我國疫苗企業(yè)數(shù)量眾多，國有企業(yè)是免疫規(guī)劃疫苗的供應(yīng)主體，國有企業(yè)主要產(chǎn)品保證了免疫規(guī)劃疫苗的可及性，民營企業(yè)主要生產(chǎn)非免疫規(guī)劃疫苗，企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小、分布散，導(dǎo)致疫苗行業(yè)集中度低。發(fā)達國家疫苗產(chǎn)業(yè)的資本、技術(shù)、結(jié)構(gòu)均高度集中，賽諾菲·巴斯德、輝瑞、葛蘭素史克、默克等主要制藥企業(yè)長期占據(jù)全球疫苗銷售量的80%［19］，市場集中度高。疫苗企業(yè)間的競爭壓縮了企業(yè)利潤空間，企業(yè)研發(fā)投入長期處于低水平，在疫苗研發(fā)技術(shù)方面，如反向疫苗學(xué)技術(shù)、反向遺傳學(xué)疫苗研制技術(shù)以及多聯(lián)疫苗產(chǎn)品和多價結(jié)合疫苗產(chǎn)品等落后于國際疫苗巨頭［20］。目前我國主要進行感染病疫苗和兒童用疫苗的開發(fā)，非感染性慢性病（破傷風(fēng)疫苗、治療性B 細胞疫苗、自身免疫性疾病治療性疫苗）、成人用疫苗的研制尚處于起步階段。疫苗產(chǎn)品國際化水平較低，僅有乙型腦炎減毒活疫苗、2 價口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、甲型肝炎疫苗、流感疫苗等4個品種通過WHO 預(yù)認證，2021 年，我國有2 款滅活疫苗獲批進入世衛(wèi)組織緊急使用清單［21］，我國疫苗走向全球尚需努力。

3 機 遇

3.1人工智能在疫苗臨床研究中的融合應(yīng)用 2017年，國務(wù)院首次將人工智能寫進政府工作報告，并印發(fā)《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃的通知》，明確指出要充分發(fā)揮人工智能技術(shù)的作用［22］，隨著國家戰(zhàn)略的提出，人工智能在疫苗臨床試驗研究中也有一定的探索。

監(jiān)查是疫苗臨床試驗進行質(zhì)量控制的重要措施之一，隨著電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，臨床試驗復(fù)雜性增加，為了提高監(jiān)查效率，第三方合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）參與增多，并提出了基于風(fēng)險的監(jiān)查（risk based monitoring，RBM）理念［23］，是以中心化和非現(xiàn)場的方式，整體全面地監(jiān)查關(guān)鍵指標(biāo)和流程，識別影響臨床試驗質(zhì)量和患者權(quán)益的風(fēng)險，對最可能出問題的重要環(huán)節(jié)進行風(fēng)險評估（包括出現(xiàn)的可能性和影響程度）［24-25］，從而針對這些關(guān)鍵的風(fēng)險因素進行有效監(jiān)查，更有效地提高臨床試驗數(shù)據(jù)的可靠性和受試者安全，避免資源浪費。RBM 主要通過鑒別關(guān)鍵數(shù)據(jù)和步驟中的風(fēng)險、對風(fēng)險進行評估（如影響和概率）、優(yōu)化方案、設(shè)定質(zhì)量允許限度（quality tolerance limit，QTL）等步驟完成［26］，這些步驟必須有功能強大的智能化信息平臺系統(tǒng)支持。進行RBM 時，通過設(shè)立的風(fēng)險指示器（如方案偏離、SAE ／ AE 數(shù)量、篩選失敗例數(shù)、退組例數(shù)、登陸電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)頻次、關(guān)閉質(zhì)詢時間等），以試驗現(xiàn)場監(jiān)查、非試驗現(xiàn)場監(jiān)查、中央監(jiān)查等綜合的風(fēng)險監(jiān)查方式，及早排查風(fēng)險。

在國家藥品監(jiān)督管理局、ICH 的強力推動下，人工智能越來越被臨床試驗行業(yè)認識和應(yīng)用。對于我國疫苗行業(yè)來說，基于風(fēng)險的監(jiān)查應(yīng)用將會進一步提升疫苗臨床試驗質(zhì)量，目前國內(nèi)已出現(xiàn)臨床信息化管理系統(tǒng)，但能夠真正與臨床研究中心的信息系統(tǒng)做好對接，將申辦方、數(shù)據(jù)管理部門等各方團隊統(tǒng)一到一個平臺協(xié)同合作的系統(tǒng)，仍需努力。

3.2物聯(lián)網(wǎng)在疫苗臨床研究中的應(yīng)用 物聯(lián)網(wǎng)是將傳感器與傳感器網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、通信網(wǎng)與互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、智能運算技術(shù)等融為一體，實現(xiàn)全面感知、可靠傳送、智能處理為特征的，連接物理世界的網(wǎng)絡(luò)［27］。隨著物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的逐步成熟，目前其已應(yīng)用于包括工業(yè)、農(nóng)業(yè)、教育、家居等多個領(lǐng)域。由于疫苗臨床試驗周期較長，過程質(zhì)量控制范圍廣，難度大，很難對臨床試驗質(zhì)量進行有效的控制，物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)為疫苗臨床研究中質(zhì)量控制提供了可能。

例如射頻識別技術(shù)（radio frequency identification，RFID）是物聯(lián)網(wǎng)的基礎(chǔ)技術(shù)，可應(yīng)用于疫苗臨床試驗中的樣本管理，每個樣本凍存管內(nèi)被嵌入一枚具有全球唯一電子編碼的RFID 芯片，可實現(xiàn)快速、大批量讀?。?8］。RFID 辨識器可同時辨識讀取數(shù)個RFID 標(biāo)簽，轉(zhuǎn)運時生物樣本核驗大大縮短了在常溫下暴露的時間，并可及時發(fā)現(xiàn)存放錯誤、逾期未歸還等問題，使疫苗臨床試驗機構(gòu)和生物樣本檢測機構(gòu)交接樣本時核驗結(jié)果精準(zhǔn)無誤，實現(xiàn)生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運過程的各環(huán)節(jié)均有原始記錄，追溯各環(huán)節(jié)記錄的完整性和原始性。臨床試驗中為每位受試者提供唯一RFID 芯片腕帶，在受試者采血前，采血人員使用便攜式RFID 數(shù)據(jù)讀取器掃描受試者腕帶、采樣耗材與時間窗核驗無誤后才可進行下一步操作，顯示信息明確標(biāo)識了采血管信息、計劃采血時間、核驗時間、實際采血時間、時間窗、試管容量、操作人等重要信息。再如人臉識別技術(shù)，利用計算機技術(shù)與圖形影像技術(shù)相結(jié)合對人臉部的視覺特征比對篩選，再進行系統(tǒng)性的甄別與鑒定［29］，可應(yīng)用于疫苗臨床試驗中，通過人臉識別系統(tǒng)將臨床研究者與受試者綁定，對受試者入組篩選識別、受試者隨機識別、受試者隨訪識別、受試者接種識別等［30］質(zhì)量控制過程節(jié)點易出現(xiàn)人為偏倚的環(huán)節(jié)進行識別，保證長期的臨床試驗過程中各重要環(huán)節(jié)參與人員的真實、可靠與安全。

作為一種引領(lǐng)未來發(fā)展的先進技術(shù)，物聯(lián)網(wǎng)在疫苗臨床試驗質(zhì)量管理中具有廣闊的應(yīng)用前景，多種嘗試已在疫苗臨床試驗中某一環(huán)節(jié)落地實施，并展示出極大的便利性，雖然現(xiàn)階段還存在著某些應(yīng)用瓶頸，但隨著技術(shù)的進步，物聯(lián)網(wǎng)必將充分融入疫苗臨床試驗質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)，全面提升疫苗臨床試驗研究水平。

4 威 脅

4.1我國疫苗臨床試驗機構(gòu)嚴重不足 我國疫苗臨床試驗機構(gòu)資源非常短缺，2013 年，全國各級疾病預(yù)防控制中心機構(gòu)共3 516 家，通過認定的疫苗臨床試驗機構(gòu)不到60 家；2019 年12 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于做好藥物臨床試驗機構(gòu)備案工作的通知》，藥物臨床試驗機構(gòu)由資格認定調(diào)整為備案管理，截止2020 年10 月，已有13 家省級疾病預(yù)防控制中心完成備案；同時，自國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015 年第117 號）以來，已對涉嫌數(shù)據(jù)造假的11 個機構(gòu)和CRO 公司立案調(diào)查［28］，致使疫苗臨床試驗機構(gòu)在面臨嚴格的質(zhì)量管理要求以及嚴厲的處罰情況下，開展臨床試驗的積極性下降，綜合多種因素的影響，導(dǎo)致疫苗臨床試驗機構(gòu)和試驗現(xiàn)場嚴重缺乏。通常情況下，疫苗臨床試驗專職技術(shù)人員承擔(dān)著疫苗臨床試驗全程協(xié)調(diào)、支援和管理的職責(zé)，是由臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)等專業(yè)人員組成的研究管理團隊，而各級疾病預(yù)防控制中心的工作性質(zhì)決定了疫苗臨床試驗相關(guān)的部分專業(yè)人員難以配置，疾病預(yù)防控制中心工作人員主要精力是完成本崗位職責(zé)，沒有足夠的時間和精力去完成疫苗臨床試驗研究工作。疫苗臨床試驗涉及疫苗的療效和安全性評價，須執(zhí)行“四個最嚴”要求，并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，致使多數(shù)疾病預(yù)防控制中心工作人員過于謹慎［31］，導(dǎo)致各級疾病預(yù)防控制中心及工作人員對疫苗臨床試驗開展的積極性不高。

4.2國際環(huán)境變化對國內(nèi)疫苗臨床研究的不利影響 疫苗的生產(chǎn)和研發(fā)具有事關(guān)國家科技安全和經(jīng)濟安全的戰(zhàn)略意義，必須著力推動國內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)的改革，以盡快實現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級，未來我國需以疫苗產(chǎn)品為依托，為以“一帶一路”沿線國家為代表的國家公共衛(wèi)生做出貢獻。但整體上我國疫苗與發(fā)達國家尚存在一定差距，需多方面努力推進疫苗市場國際化進程。在關(guān)鍵技術(shù)進口上對發(fā)達國家有一定的依賴［32］，國內(nèi)許多企業(yè)存在高科技產(chǎn)品的自主研發(fā)能力不足等問題，這些企業(yè)一般都會選擇直接購買發(fā)達國家的產(chǎn)品或技術(shù)；根據(jù)科技部公布的應(yīng)用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗的相關(guān)信息，2016 和2017 年申報總獲批量中，國際合作臨床試驗項目占比分別為89%和96%［33］，國際合作臨床試驗項目獲批量占比較高，反映出國內(nèi)國際合作的臨床試驗項目的開展呈現(xiàn)逐年增長勢頭。當(dāng)前我國需在穩(wěn)定的國際環(huán)境中，加大與發(fā)達國家在醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域合作，共享相關(guān)疫苗研制進展和成果信息［34］，有助于充分利用后發(fā)優(yōu)勢，學(xué)習(xí)先進國家和地區(qū)的經(jīng)驗和教訓(xùn)［35］，推動疫苗行業(yè)發(fā)展的進步。

5 小結(jié)

疫苗臨床試驗研究具有涉及領(lǐng)域廣、專業(yè)性強、技術(shù)融合快等特點，隨著我國有關(guān)疫苗相關(guān)改革的不斷推進，疫苗臨床試驗研發(fā)將迎來戰(zhàn)略機遇期，應(yīng)認真貫徹執(zhí)行國家相關(guān)政策，立足中國疫苗事業(yè)發(fā)展實際需求，充分利用國際疫苗研發(fā)行業(yè)技術(shù)優(yōu)勢，多方協(xié)作突破目前疫苗研究中存在的劣勢與威脅，推動疫苗臨床試驗研究進一步發(fā)展，助力我國疫苗產(chǎn)品真正走向全球。