包鑫鑫，顧寧

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210022

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常之一，研究表明，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者患AF的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，NAFLD可能與AF相關(guān)。Zhang等[1]回歸性分析顯示，NAFLD和AF存在一定相關(guān)性。Par R等[2]發(fā)現(xiàn)，NAFLD纖維化程度與AF風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，并提出肝纖維化指標(biāo)的無創(chuàng)測定對(duì)NAFLD患者AF的早期識(shí)別具有臨床意義[2]。Cai等[3]指出，NAFLD與AF事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但二者之間聯(lián)系的強(qiáng)度部分歸因于共存的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。Roh等[4]在一個(gè)由沒有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和共病的健康成人組成的大范圍隊(duì)列研究中，確定NAFLD與新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，且與糖尿病、高血壓、心力衰竭或心肌梗死等中期事件無關(guān)。本文就NAFLD與AF的病理機(jī)制、治療方式做一綜述。

1 心房顫動(dòng)與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

研究發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的NAFLD患者AF發(fā)病率明顯升高[5]，進(jìn)一步研究證明，在調(diào)整心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素后，NAFLD是AF的危險(xiǎn)因素[6]。一項(xiàng)關(guān)于橫斷面研究的薈萃分析顯示，NAFLD患者的舒張功能障礙風(fēng)險(xiǎn)是非NAFLD患者的2倍[7]，許多觀察性研究指出，NAFLD與心臟結(jié)構(gòu)和功能改變顯著相關(guān)[8-9]。臨床證據(jù)表明，左心房結(jié)構(gòu)與功能是AF獨(dú)立的超聲心動(dòng)圖預(yù)測因素。最近一項(xiàng)包括180名NAFLD患者的研究顯示，房間隔厚度和左心房硬度指數(shù)是發(fā)生AF的獨(dú)立預(yù)測因素[10]，這表明心臟結(jié)構(gòu)的重構(gòu)可能是兩種疾病相關(guān)聯(lián)的一座橋梁，而NAFLD患者心臟重構(gòu)可以從以下3個(gè)方面來認(rèn)識(shí)。

1.1 胰島素抵抗NAFLD患者獲得性胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟葡萄糖和極低密度脂蛋白分泌增加，游離脂肪酸和神經(jīng)酰胺過度釋放到循環(huán)中[11-12]。NAFLD患者改變的肝因子譜通過直接損害胰島素信號(hào)通路和間接調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖代謝來驅(qū)動(dòng)全身胰島素抵抗的發(fā)展[11]。盡管對(duì)NAFLD可能會(huì)誘發(fā)胰島素抵抗、從而損傷心肌尚缺乏直接證據(jù)，但胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下心肌細(xì)胞會(huì)攝取明顯超過心肌細(xì)胞氧化能力的脂肪酸，這時(shí)候過量的游離脂肪酸形成三酰甘油，脂肪酸和三酰甘油在心肌細(xì)胞中的過度積累誘導(dǎo)“心臟脂肪毒性”，這種現(xiàn)象可能誘導(dǎo)細(xì)胞功能障礙甚至細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心肌功能受損[13]。也有體內(nèi)研究顯示，心肌脂肪毒性對(duì)心臟形態(tài)和功能有一定影響，其中大多數(shù)基于小鼠模型[14]。由胰島素抵抗導(dǎo)致的心臟脂肪積聚[15]會(huì)導(dǎo)致心房僵硬和舒張功能障礙[16-17]，二者都是AF的重要危險(xiǎn)因素。NAFLD與心外膜脂肪體積或厚度之間的關(guān)系，其中大多數(shù)報(bào)告了獨(dú)立的正相關(guān)性[18]。NAFLD通過胰島素抵抗，促進(jìn)糖脂代謝紊亂，從而引發(fā)心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，進(jìn)一步促進(jìn)AF。

1.2 炎癥反應(yīng)肝臟是一個(gè)重要的免疫器官，肝臟免疫信號(hào)的激活導(dǎo)致效應(yīng)分子的釋放，包括促炎性細(xì)胞因子和趨化因子。而促炎性介質(zhì)可以從肝竇分布到體循環(huán)中，形成了普遍的全身促炎環(huán)境[19]。NAFLD代謝異常影響先天免疫依賴性信號(hào)通路并促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥的持續(xù)性，從而促進(jìn)心臟重塑[20]。越來越多的證據(jù)提出，全身性炎癥與心律失常有關(guān)，全身炎癥引起的心肌功能障礙被認(rèn)為是心律失常的觸發(fā)因素[21]。一項(xiàng)薈萃分析提示，高水平的循環(huán)炎癥標(biāo)志物與普通人群AF風(fēng)險(xiǎn)增加以及導(dǎo)管消融或電復(fù)律后AF復(fù)發(fā)相關(guān)[22]。此外，Toll樣受體2和Toll樣受體4可以預(yù)測急性心肌梗死患者的新發(fā)AF[23]。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中觀察到發(fā)生AF和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。炎性細(xì)胞因子可以直接影響連接蛋白，導(dǎo)致間隙連接功能障礙，誘導(dǎo)可逆性電重構(gòu)[25]。全身炎癥導(dǎo)致P波離散，竇性沖動(dòng)傳播不均勻，心房傳導(dǎo)延長，產(chǎn)生AF的電生理基礎(chǔ)[26]。促炎介質(zhì)也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和肌溶解。此外，全身炎癥介質(zhì)可激活纖維化途徑，間質(zhì)纖維化的增加導(dǎo)致肌束內(nèi)和肌束之間的分離擴(kuò)大，這可能影響電傳導(dǎo)，從而促進(jìn)心房纖維性顫動(dòng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，AF與NAFLD患者晚期肝纖維化獨(dú)立相關(guān)[27]。因此，炎癥促進(jìn)的電重構(gòu)和間質(zhì)纖維化可能在NAFLD引起的心臟重塑和心律失常中起作用?？傊?，NAFLD引起的全身炎癥可能會(huì)改變心肌電生理與心肌結(jié)構(gòu)，引發(fā)AF。盡管缺乏臨床直接證據(jù)，但可以假設(shè)，減輕慢性炎癥的負(fù)擔(dān)可能是減少NAFLD相關(guān)心臟重塑和NAFLD相關(guān)的AF有效策略。

1.3 自主神經(jīng)功能障礙證據(jù)表明，NAFLD對(duì)患者的心臟自主神經(jīng)功能障礙具有顯著的誘導(dǎo)作用[28-29]。在無肝硬化的NAFLD患者中可以發(fā)現(xiàn)心率儲(chǔ)備減弱，這表明NAFLD可能導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能障礙[28]。最近的一項(xiàng)研究揭示了NAFLD患者的心臟和自主神經(jīng)功能明顯受損，并評(píng)估了肝臟脂肪與心臟和自主神經(jīng)功能之間的關(guān)系，這似乎取決于代謝功能障礙和肝脂肪變性、炎癥和纖維化分期的水平[29]。心臟自主神經(jīng)功能障礙被認(rèn)為是AF的一個(gè)強(qiáng)有力的危險(xiǎn)因素。迷走神經(jīng)張力升高縮短了整個(gè)心房的有效不應(yīng)期，而有效不應(yīng)期縮短是AF電生理重塑的標(biāo)志。腎上腺素能張力增強(qiáng)了觸發(fā)活動(dòng)，使纖維性活動(dòng)成為可能[30]。Rebecchi等[31]指出，NAFLD患者異常的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶刺激增加了迷走神經(jīng)和腎上腺素能活性，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，縮短了肺靜脈不應(yīng)期和早期后去極化的發(fā)生。自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)成分在AF的調(diào)節(jié)中被定位為可行的治療靶點(diǎn)。故關(guān)于NAFLD與AF自主神經(jīng)功能障礙潛在機(jī)制的不斷理解可以為未來治療帶來令人鼓舞的前景。

2 心房顫動(dòng)與非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

AF在中醫(yī)學(xué)中屬“心悸、驚悸、怔忡、雀啄”等范疇，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)診斷專業(yè)委員會(huì)將AF定義為“心動(dòng)悸”，以心氣紊亂、心動(dòng)異常，陣發(fā)心悸、胸悶、氣短為主要臨床表現(xiàn)。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，“心悸”多因體質(zhì)虛弱、飲食勞倦、七情所傷、感受外邪及藥食不當(dāng)?shù)?，致氣血陰陽虧損，心神失養(yǎng)，或痰、飲、火、瘀阻滯心脈，心神受擾而發(fā)生。NAFLD在中醫(yī)典籍中無明確記載，根據(jù)其臨床癥狀和體征，可歸屬于中醫(yī)“脅痛、痰濁、肝著、肥氣”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸失度等導(dǎo)致肝郁、脾虛、腎虧，氣血津液運(yùn)化失于輸布，痰濕血瘀蘊(yùn)結(jié)于肝，發(fā)為此病。從中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論及整體觀分析，AF與NAFLD存在著一定的關(guān)聯(lián)。

2.1 母病及子肝藏血，主疏泄，“體陰用陽”，“以血為本，以氣為用”能較好地概括其生理特點(diǎn)，其功能關(guān)系到機(jī)體氣血的正常運(yùn)行，對(duì)全身氣血的運(yùn)行起著重要的平衡協(xié)調(diào)作用。肝藏血及疏泄功能的失調(diào)可致心神失養(yǎng)，也可致“痰”“瘀”“熱”“毒”，阻塞經(jīng)絡(luò)氣機(jī)，擾亂心神，加重虛損。在中醫(yī)五行學(xué)說中，肝為心之母，心為肝之子?！靶募隆彪m然病位在心，卻與肝臟疏泄功能密切相關(guān)?！睹麽t(yī)雜著》云：“凡心臟得病，必先調(diào)其肝腎二臟——肝氣通，則心氣和，肝氣滯則心氣乏?！闭f明肝與心在生理病理上都有著密切的關(guān)系。肝與心的母子關(guān)系體現(xiàn)在肝主藏血，心主行血上，王冰注《素問·五藏生成》曰：“肝藏血，心行之”。肝木藏血以濟(jì)心，肝藏血充足，疏泄有度，助心行血，此為肝與心母子關(guān)系的直接體現(xiàn)。反之，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，肝血瘀阻，不能助心行血。NAFLD患者肝臟功能失調(diào)，肝氣不能正常運(yùn)行，表現(xiàn)為氣機(jī)不暢，氣滯日久則痰、飲、瘀生成，郁積于內(nèi)，化火上炎，痰飲火瘀諸邪上擾心神。再者，血液與津液的運(yùn)行失暢，氣滯痰凝，氣滯水停，氣滯血瘀，繼而擾亂心神。這些病理產(chǎn)物在循環(huán)系統(tǒng)中可能以脂肪酸、三酰甘油以及炎癥介導(dǎo)因子等具體形式存在，通過胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等來引發(fā)AF。在此理論基礎(chǔ)上，唐容川在《本草問答·上卷》提出：“心火生血尤賴以肝木生火。此是虛則補(bǔ)其母之義，故溫肝即是溫心?！毙齑焊υ凇豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》中正式提出驚悸應(yīng)從肝論治這一學(xué)術(shù)思想：“治驚悸有從肝膽二經(jīng)”。這些觀點(diǎn)需要吾輩進(jìn)一步思忖、感悟。

2.2 心肝二臟共主情志心主神明，為五臟六腑之大主，是人體精神活動(dòng)的主宰。肝主疏泄，調(diào)暢情志，藏血舍魂?！杜R證指南醫(yī)案》提出：“情懷失暢，肝脾氣血多郁?！笨梢姼沃栊构δ茉谇橹净顒?dòng)的調(diào)節(jié)中占有重要地位。人的精神活動(dòng)由五臟所化生，但與心肝兩臟最為密切。心主喜，肝主怒，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，若肝之疏泄有度，則氣機(jī)調(diào)暢，心血行。《血證論》云：“肝屬木，木氣沖和條達(dá)，不致郁遏心脈得暢。”由此可見，肝氣郁結(jié)，則會(huì)影響心氣失暢、血行不通，心失濡養(yǎng)，瘀阻心脈，心神不安而發(fā)心悸。心肝二臟情志相關(guān)，投射于NAFLD與AF，其生物學(xué)基礎(chǔ)可能是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，經(jīng)過反饋機(jī)制刺激相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，引發(fā)AF。故清代醫(yī)家王九峰在《王九峰醫(yī)案》中論驚悸曾言：“木驚卒恐，心神腎志交傷……心藏神，驚則神亂……是以心神震動(dòng)，惶惶惕惕，莫能自主?！薄案纬鲋\慮，游魂散守，惡動(dòng)而驚，重治于肝經(jīng)……又或嗜欲繁冗，思想無窮，則心神耗散，而心君不寧，此其所以有從肝膽出治也。”近代著名中西匯通派醫(yī)家張錫純，治療心悸善用平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神之法，值得后世細(xì)細(xì)揣摩、深入領(lǐng)會(huì)。

3 治療方法

目前，生活方式的改善是NAFLD患者基礎(chǔ)治療方式。2019年《脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家意見》指出，患者應(yīng)當(dāng)限制熱量攝入，減重，進(jìn)行中等量的有氧運(yùn)動(dòng)，較為嚴(yán)重的患者應(yīng)使用保肝抗炎藥物。研究表明，NAFLD患者的生活方式改善不僅能減少肝脂肪變性、損傷和纖維化，還能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[32]。同時(shí)，積極研發(fā)新藥具有必要性。共同針對(duì)NAFLD與AF，可以從胰島素抵抗、全身炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙等入手，尋找新的解決辦法。①TACELLI等[33]發(fā)現(xiàn)，并不是所有患有2型糖尿病的NAFLD患者都會(huì)發(fā)展成AF。二甲雙胍作為2型糖尿病的基礎(chǔ)用藥之一，已在NAFLD中得到廣泛研究，其主要憑借著減少肝糖異生、腸葡萄糖吸收、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白以及增加脂肪氧化等展現(xiàn)了良好的療效：即改善胰島素抵抗。最新研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，二甲雙胍對(duì)AF具有一定的預(yù)防作用[34]，故可認(rèn)為胰島素抵抗是AF與NAFLD病理相關(guān)的重要連接之一。②美國肝病研究協(xié)會(huì)建議非酒精性脂肪性肝炎患者服用維生素E，因?yàn)樗苡行Ц纳芅AFLD患者的轉(zhuǎn)氨酶水平以及慢性低度炎癥狀態(tài)[35]。研究顯示，維生素E通過抑制關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子的激活而抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[36]。維生素E為抗氧化劑，一定程度可預(yù)防AF的新發(fā)與復(fù)發(fā)[37]。③血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)的激活，從而改善心臟纖維化，因此對(duì)防治AF有利。雖然RAAS系統(tǒng)與肝纖維化發(fā)生密切相關(guān)，但RAAS阻滯劑可作為抗纖維化藥物缺乏臨床證據(jù)[38]。β受體阻滯劑也具有抑制交感神經(jīng)的功效，且AF是β受體阻滯劑應(yīng)用適應(yīng)證。理論上，β受體阻滯劑對(duì)NAFLD具有一定的積極作用，然而，有相關(guān)研究指出，普萘洛爾可加重非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝損傷[39]。這意味著未來需要繼續(xù)探索兩者之間的病理機(jī)制。

中醫(yī)藥治療NAFLD療效顯著。呂寶偉等[40]發(fā)現(xiàn)，自擬補(bǔ)腎降濁飲可明顯降低NAFLD大鼠的c-Jun 氨基端激酶1、磷酸化c-Jun 氨基端激酶及磷酸化胰島素受體底物1絲氨酸307位點(diǎn)的表達(dá)水平，改善NAFLD大鼠胰島素抵抗。因高脂血癥是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素之一，故對(duì)患者血脂進(jìn)行調(diào)節(jié)，可有效改善患者的病情[41-42]。秦莉[43]采用自擬方(茯苓、醋柴胡、薏苡仁、黃芪、白芍、香附、山楂、法半夏、茵陳、甘草等)治療NAFLD，發(fā)現(xiàn)其對(duì)血脂起到一定的調(diào)節(jié)作用。宋正偉等[44]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能有效降低炎性因子表達(dá)量，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，并介導(dǎo)AMPK/PGC-1α/GLUT4通路調(diào)節(jié)高脂誘導(dǎo)的大鼠NAFLD脂代謝和肝損傷。然而目前缺乏中醫(yī)藥干預(yù)NAFLD時(shí)對(duì)AF臨床療效觀察的研究。

4 思考與展望

NAFLD和AF是常見的慢性非傳染性疾病，發(fā)病率在不斷上升，均呈年輕化趨勢(shì)。胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、炎癥、纖維化、自主神經(jīng)功能紊亂以及之間復(fù)雜的相互關(guān)系可能是NAFLD和AF的共同病理過程。未來研究應(yīng)側(cè)重以下方面：第一，目前無直接證據(jù)表明NAFLD是否獨(dú)立損害心房傳導(dǎo)，需要未來的研究能夠直接針對(duì)NAFLD與心臟電生理特性變化之間的關(guān)系加以闡述。第二，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)限制了將NAFLD作為AF的直接原因與NAFLD和其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素作為潛在原因進(jìn)行區(qū)分的能力，未來需要嚴(yán)格的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來闡明具體的病理機(jī)制以及高質(zhì)量的干預(yù)試驗(yàn)來確定有效的治療靶點(diǎn)。第三，積極防治NAFLD應(yīng)該是減少AF發(fā)生的重要措施之一，需要未來在防治NAFLD藥物臨床試驗(yàn)中有意識(shí)加入影響AF發(fā)生的研究內(nèi)容，以評(píng)估其對(duì)患者總體風(fēng)險(xiǎn)的防控。第四，目前關(guān)于中醫(yī)藥治療NAFLD預(yù)防AF發(fā)生的直接研究還較少，未來有待規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)以及基礎(chǔ)研究。