張思萌，朱旭，吳登斌

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 遼寧沈陽 110847

2 鞍鋼集團(tuán)公司總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院 遼寧鞍山 114003

放射治療（放療）如今已經(jīng)逐漸成為了治療惡性腫瘤的常用方法之一，大約70%左右的腫瘤患者根據(jù)其病情需要及自身情況選擇放療[1-2]，據(jù)不完全調(diào)查統(tǒng)計(jì)，約40%的生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和結(jié)直腸腫瘤患者曾接受放療，而消化道則是腹腔放療最容易損傷的部位，其中50%的患者會(huì)遭受到不同程度的放射性腸炎[3]。放射性腸炎（Radiation Enteritis，RE）是一種由于腹腔、盆腔或腹膜后的惡性腫瘤經(jīng)過放療后所引起的腸道并發(fā)癥，可以累及小腸和結(jié)直腸[4]。根據(jù)起病的時(shí)間及病程，可分為急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）與慢性放射性腸炎（chronic radiation enteritis，CRE）；根據(jù)所累及的部位，又分為放射性小腸炎、結(jié)腸炎及直腸炎[5]，通常以3個(gè)月為急慢性的分界?？杀憩F(xiàn)為頻繁腹瀉，惡心嘔吐，食欲不振，黏液血便，甚則出現(xiàn)腸腔狹窄、腸梗阻及腸道瘺管，嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量。本病的發(fā)生往往與患者的一般身體狀況、治療方案的確定、放療時(shí)選擇的體位、靶區(qū)的勾劃范圍以及在每次治療中所使用的放射線劑量等多種因素密切相關(guān)[6-8]。

西醫(yī)在治療RE方面多采用對(duì)癥治療為主，包括內(nèi)科藥物治療、高壓氧治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療、內(nèi)鏡及手術(shù)治療及干細(xì)胞移植等，但總體效果仍不夠理想，故常聯(lián)合中醫(yī)藥治療來提高治療效果。中醫(yī)治療RE的方法除了我們所熟知的傳統(tǒng)常規(guī)中藥內(nèi)服、中藥灌腸治療的方法外，多種療效確切的外治法（例如針灸、推拿、熏蒸、耳穴壓豆、穴位貼敷等）也被廣泛采用，彰顯了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)與特色[9]。目前葛根芩連湯對(duì)RE的治療作用已經(jīng)得到證實(shí)，本文就其理論基礎(chǔ)、配伍及藥理作用、相關(guān)機(jī)制及臨床應(yīng)用等方進(jìn)行闡述。

放射性腸炎的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

由于放療存在的歷史較短，故中醫(yī)學(xué)上并沒有RE的相關(guān)記錄，最直觀的方法就是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，將本病歸屬在了中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“便血”“痢疾”“便秘”等范疇內(nèi)[10]。2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)組織會(huì)議，將 RE 的中醫(yī)病名命名為“腸澼”[11]。從中醫(yī)學(xué)的角度來講，放射線實(shí)際上是屬于火毒之邪，火毒之邪直中胃腸，導(dǎo)致其功能無法正常運(yùn)轉(zhuǎn)，腸道的氣血被熱毒所灼傷，并傷于氣分。因此RE的主要病因病機(jī)就是熱毒蘊(yùn)結(jié)、脾胃受損[12]。另一方面，《醫(yī)宗必讀》曾言“正氣不足，而后邪氣踞之”，也就是說癌病患者本身存在正氣內(nèi)虛，臟腑功能失調(diào)，氣血津液無法正常運(yùn)行的情況，促使癌毒蘊(yùn)結(jié)于里，再加上受到火熱毒邪（放射線）的侵襲和攻伐，致使“火、瘀、毒”互結(jié)于腸腑，造成了本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的病證[13]。氣滯血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的實(shí)證，多可見于疾病的初期（急性期）；后期（慢性期）隨著病情的發(fā)展則是以脾胃氣虛、脾腎陽虛導(dǎo)致的虛證多見[9]。故在治療上要多方位考量。

鄭偉達(dá)等[13]根據(jù)多年的臨床實(shí)踐觀察，將放射性腸炎歸納為以下三種證型：脾胃虧虛、氣血不足型，采用健脾補(bǔ)血，收澀固脫的方法；濕熱蘊(yùn)腸、淤毒內(nèi)結(jié)型，則是以清熱利濕，化瘀解毒為主；氣陰虧虛、熱毒壅盛型，選擇益氣滋陰，解毒清熱的方式。史恒軍教授[14]認(rèn)為RE可分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型、 脾胃氣虛型、脾胃陽虛型，其病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，寒熱虛實(shí)夾雜，其病在下焦，臨證時(shí)當(dāng)以補(bǔ)泄兼施、寒溫并用為指導(dǎo)原則，雙管齊下方可有效。蔣益蘭教授[15-16]主張本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜為本病的病因病機(jī)，癌瘤久伏耗體，元?dú)夂膫?，脾氣虧損則虛，加之具有熱邪性質(zhì)的射線在消滅癌瘤的同時(shí)，熏灼腸腑，熱毒蘊(yùn)結(jié)則為實(shí)。因此確立了扶正祛邪的基本治療原則，健脾益氣以扶正，解毒凉血以祛邪，臨證時(shí)加以活血化瘀、溫陽止瀉、益氣養(yǎng)陰等為輔，靈活應(yīng)用以提高療效。

因此，RE的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，而熱毒蘊(yùn)結(jié)、脾胃受損是其主要的病機(jī)，已經(jīng)被普遍認(rèn)可。所以治療過程中應(yīng)該堅(jiān)持清熱解毒化濕、健護(hù)脾胃及澀腸止瀉的大原則，并能做到急則治標(biāo)，緩則圖本[17]。故臨床上采用葛根苓連湯清熱止利治療RE，契合其病機(jī)病理。

葛根芩連湯的配伍及藥理作用

在《傷寒論》中的第34條有記載“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之[18]”，葛根、黃連、黃芩、炙甘草四味藥構(gòu)成了葛根芩連湯的原方，藥味雖少，但其作用非常明確。葛根能夠在清熱解表的同時(shí)，使脾胃清陽之氣得以生發(fā)，從而達(dá)到治下痢的目的；黃芩、黃連性寒味苦，可以清胃腸之熱，又能燥腸胃之濕；因?yàn)橹烁什菥哂懈示徍椭械奶匦裕诜街锌梢云鸬秸{(diào)和諸藥的作用[19]。四味藥同時(shí)使用，解表清里，能夠達(dá)到外疏內(nèi)清，表里同治的目的，在揚(yáng)湯止沸的同時(shí)，也做到了釜底抽薪。因?yàn)楸痉街髦蔚氖菂f(xié)熱下利，所以在臨床中特別適合治療表證未解，里熱甚者，例如急性腸炎、細(xì)菌性痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎、腸傷寒及胃腸型感冒等[20-21]。眾多醫(yī)家發(fā)現(xiàn)其能夠有效治療RE，尤其是對(duì)濕熱證型者療效突出。

葛根芩連湯不僅具有抗菌、退熱、止瀉、抗病毒的作用，還能使機(jī)體的免疫功能和抗缺氧能力得以提升，并且可以解痙和抑制胃腸運(yùn)動(dòng)等[22]。葛根素、大豆苷元和大豆苷作為君藥葛根中的主要成分，止瀉作用較強(qiáng)[23]；黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷和漢黃芩素是臣藥黃芩中的主要活性成分，能夠提高機(jī)體的抗炎能力[24-25]；小檗堿抗炎作用較強(qiáng)，是臣藥黃連中的主要成分[26]；佐使藥炙甘草不僅能夠調(diào)和諸藥，其內(nèi)的甘草苷還具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用[27-28]。該方發(fā)揮功效的主要成分是葛根素、黃芩苷及黃連素（小檗堿）[29-30]。從現(xiàn)代藥理的角度證明了葛根芩連湯的療效。

葛根素具有抗炎、抗氧化、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)再生及提高運(yùn)動(dòng)能力等諸多藥理作用[31]。還能夠通過降低炎性因子對(duì)腸道黏膜的刺激，來延緩胃的排空，降低小腸的排泄運(yùn)動(dòng)，從而達(dá)到止瀉的目的[32]，是葛根中的主要作用成分。

黃芩苷是黃芩的功效性成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒等藥理作用[33]。能夠清除活性氧（ROS），通過減弱核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的活性，有效抑制腸道炎性因子和趨化因子的表達(dá)，并且可以通過控制叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子P3（Foxp3）mRNA的表達(dá)，保障機(jī)體自身的免疫功能處于穩(wěn)定的狀態(tài)，從而降低腸道的炎癥反應(yīng)、預(yù)防和減少潰瘍的形成[34-35]，這其是治療泄瀉的主要原因。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃連中的黃連素（小檗堿）具有顯著的抗菌、消炎及抗病毒的能力[36]，還能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，此外小檗堿可以通過抑制IL-6/STAT3的信號(hào)通路，降低結(jié)腸上皮細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）的水平，干擾JAK2、STAT3的正常磷酸化，來達(dá)到預(yù)防及治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的[37]。

甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黃酮及甘草多糖等。不僅具有抗炎、抗氧化、抗病毒的活性，還具有抗癌、調(diào)整胃腸道功能及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多種功能[38-39]。

葛根芩連湯治療放射性腸炎的機(jī)制

葛根芩連湯等中藥復(fù)方的有效性幾千年來已經(jīng)得到了廣泛證實(shí)，然而其到底是通過何種機(jī)制來起作用的，始終沒有被完全解釋清楚。究其根本原因是，首先，中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)并不是哪一種有效的單體，而是多種活性成分相融合的有效組方。其次，中藥復(fù)方所強(qiáng)調(diào)的是疾病各表型之間的關(guān)聯(lián)，故其靶點(diǎn)是證的靶點(diǎn)，也是聯(lián)系與組合的靶點(diǎn)[40-41]。在證的基礎(chǔ)上，通過合理地配伍與加減形成的中藥復(fù)方，確實(shí)很難從單一維度上實(shí)現(xiàn)對(duì)其作用機(jī)制的探索。通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的閱讀與思考，現(xiàn)從以下三個(gè)方面對(duì)葛根芩連湯治療RE的機(jī)制進(jìn)行探討。

1 葛根芩連湯在體內(nèi)的分布

有研究表明，葛根芩連湯的功效成分主要分布在腸道組織，這也許與其在腸道吸收，從而停留在腸壁有關(guān)。因此可以通過葛根芩連湯的功效性成分在體內(nèi)各組織之中的靶向性，來揭示其治療RE的機(jī)制。劉昌順[29]通過觀察得知，葛根芩連湯具有抗炎、止瀉的藥理作用，可能與其活性成分（如黃酮類、異黃酮類及生物堿類等）能夠趨向性地作用于腸道組織有關(guān)。這些成分在腸壁富集并吸收之后，還可以廣泛地分布于機(jī)體內(nèi)的其他組織，通過減少機(jī)體氧化應(yīng)激的水平或抑制NF-κB的信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥因子的激活與釋放受到阻礙[34]，可以有效抑制熱源的產(chǎn)生，有助于發(fā)揮其解熱和抗炎的作用。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃連中具有較強(qiáng)抗菌消炎活性的小檗堿、巴馬汀和藥根堿成分在組織中的濃度較低，主要是因?yàn)檫@些藥物成分的滲透性較差，難以被腸道吸收，即便被吸收后，P-糖蛋白也會(huì)將其外排出體外[42]。但是通過這些滯留于腸腔內(nèi)的抗菌活性的成分，能夠有效地抑制致病菌的大量繁殖，起到一定的止瀉作用。故葛根芩連湯可以通過在腸道內(nèi)的停留，將其有效成分滲透到腸道組織中，減輕腸壁的炎癥，減緩腸道的蠕動(dòng)，并且增強(qiáng)腸道黏膜自身的免疫功能，起到治療RE的作用。

2 葛根芩連湯抗炎及抗氧化的作用機(jī)理

既往的大量研究證實(shí)，RE的發(fā)病機(jī)制也許同過度表達(dá)的炎癥因子、放療產(chǎn)生的輻射效應(yīng)造成的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。腸道組織對(duì)輻射損傷高度敏感，其發(fā)生的局部炎癥反應(yīng)與氧自由基密切相關(guān)聯(lián)[43]。氧自由基因其生物特性活潑，氧化性強(qiáng)，是細(xì)胞活動(dòng)與代謝的主要副產(chǎn)物，對(duì)人體的損傷極大[44]，能夠破壞DNA并阻止其復(fù)制。高能射線的照射導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生增多，加重了氧化應(yīng)激的損傷。從藥物化學(xué)分析，葛根芩連湯中的有效成分均屬多糖類，多糖類-SH（巰基）結(jié)構(gòu)對(duì)甲基（-CH3）、羥自由基（-OH）、超氧離子（O2-）等強(qiáng)氧化自由基損傷具有極其重要的保護(hù)作用[45]。

葛根芩連湯能夠大幅度地降低血漿中的一氧化氮（NO）、過氧化氫（H2O2）、髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、P-選擇素（P-selectin）、IL-6、TNF-α、血清脂多糖（LPS）及白細(xì)胞介素18（IL-18）的水平，同時(shí)提高超氧化物歧化酶（SOD）、白細(xì)胞介素4（IL-4）及白細(xì)胞介素10（IL-10）的表達(dá)[46-48]。通過此種途徑能夠有效地抑制腸道炎癥反應(yīng)，增加機(jī)體抗氧化的能力，促進(jìn)損傷腸道黏膜的修復(fù)及潰瘍的愈合[49]。肖配[50]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)加味葛根芩連湯可以通過提高血清中SOD及過氧化氫酶（CAT）的活性水平，同時(shí)降低血清中MDA的含量，來減輕急性放射性直腸炎的臨床癥狀，促進(jìn)患者的康復(fù)[51]。TNF-α具有抗病毒、抗腫瘤、抗細(xì)菌感染及提高宿主免疫防御力等功效，其可誘導(dǎo)IL-6及IL-10等產(chǎn)生，造成炎癥反應(yīng)的發(fā)生[52]。在腸道微生態(tài)失調(diào)的情況下，往往會(huì)導(dǎo)致革蘭氏陰性菌的數(shù)量明顯增加，伴隨LPS的大量產(chǎn)生，導(dǎo)致血液中的內(nèi)毒素含量明顯升高[53]，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失衡[52]。另有研究表明，葛根芩連湯中的部分提取物能夠使體內(nèi)的某些白細(xì)胞介素水平降低，小鼠的小腸推動(dòng)到抑制，實(shí)現(xiàn)抗炎和止瀉的治療目的[54]。由此可以推斷，通過提高調(diào)節(jié)炎癥因子的過表達(dá)、預(yù)防和處理氧化應(yīng)激損傷，與葛根芩連湯治療RE的作用機(jī)制密切相關(guān)。

3 葛根芩連湯對(duì)腸道微生態(tài)的影響

近年來國內(nèi)外研究表明腸道菌群與RE的發(fā)生密切相關(guān)，亦有研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑可能通過改變腸道微生物環(huán)境，發(fā)揮其治療作用。RE患者體內(nèi)存在腸道微生態(tài)失衡的表現(xiàn)，通過檢測(cè)腸道微生態(tài)的改變，能夠預(yù)測(cè)腫瘤患者在接受放療期間是否會(huì)出現(xiàn)RE，提示調(diào)整靶向腸道微生物群落可以防治或治療RE[55]。通過16S rRNA高通量測(cè)序可知：放療會(huì)造成小鼠的腸道菌群在屬水平上的豐度及多樣性發(fā)生變化，其主要表現(xiàn)為小腸菌群中的棒狀桿菌屬增加、理研菌屬減少；結(jié)腸菌群中的理研菌屬增加、普氏菌屬減少；糞便菌群中的擬桿菌屬、乳桿菌屬及鏈球菌屬增加，而梭菌屬減少[56]，也就是說有害菌增多，有益菌減少。在調(diào)節(jié)胃腸道菌群的作用上，相對(duì)于西藥來說，中藥既能夠抑制有害菌的繁殖，又可以促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，具有雙向性、全面性的優(yōu)勢(shì)[57-59]。有研究顯示[60]，葛根芩連湯能夠作用于人體腸道菌群和黏膜屏障，有效地抑制致炎細(xì)菌的繁殖、促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，從而改變了腸道菌群代謝產(chǎn)物，維持腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡[61-62]。王布江等[47]通過實(shí)驗(yàn)研究表明，葛根芩連湯可以提高雙歧桿菌及乳酸桿菌的含量，降低腸球菌及大腸埃希菌的含量。肖嫩群等[63]認(rèn)為，葛根芩連湯可以促進(jìn)腸道濕熱證泄瀉小鼠腸道乳桿菌和雙歧桿菌的增生。因此，葛根芩連湯治療RE的作用機(jī)制之一，可能是通過降低腸道內(nèi)有害菌的豐度，同時(shí)增加益生菌的豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量和多樣性，保持腸道的微生態(tài)平衡[64]。

臨床應(yīng)用

葛根芩連湯在臨床應(yīng)用過程中主要用于治療急性腸炎、細(xì)菌性痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎、小兒秋季腹瀉、胃潰瘍、幽門螺桿菌感染性胃炎、糖尿病及其并發(fā)癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化、急性腦梗死及過敏性紫癜等疾病[65]。近年來眾多醫(yī)家應(yīng)用葛根芩連湯治療RE，并通過對(duì)原方的加減辨證論治靈活運(yùn)用，無論是口服或者灌腸，患者的癥狀都有所改善。與此同時(shí)，大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，該方確實(shí)能夠有效地治療RE。

黃汝芹等[54]認(rèn)為葛根芩連湯能夠清熱止利，凉血解毒，對(duì)治療急性期的RE有良好的療效。王立穎等[66]采用加味葛根芩連湯治療放射性腸炎，其總有效率為94.29%，明顯高于采用蒙脫石散的西藥組的77.14%（P<0.05）。吳中平等[67]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，服用四君子湯合葛根芩連湯加減的湯劑，結(jié)果顯示治療組痊愈率、總有效率均高于對(duì)照組 （P<0.05）。李建云[68-69]對(duì)35例放射性腸炎患者采用加味葛根芩連湯治療，中藥觀察組WBC、PLT水平及治療的總有效率（91.4%），均高于西藥治療的對(duì)照組（P<0.05），所以差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明加味葛根芩連湯在改善急性RE患者的臨床癥狀和體征的同時(shí)，還能提高患者的免疫指標(biāo)，提高機(jī)體的自身免疫能力。

小 結(jié)

雖然放療的療效非?？捎^，但放療的不足在于治療疾病的同時(shí)會(huì)帶來一系列的副反應(yīng)，特別是腹盆腔惡性腫瘤放療患者伴發(fā)的RE尤為多見。葛根芩連湯不僅具有抗菌、解熱、抗病毒的活性，同時(shí)也具備解痙、抑制胃腸道的運(yùn)動(dòng)等多種功效，是臨床上被廣泛用于醫(yī)治菌痢、腸傷寒、急性腹瀉等疾病的經(jīng)典名方[70]，本方雖藥味較少，然藥專力宏，治療下利效果明顯。葛根芩連湯對(duì)RE的治療與預(yù)防有積極作用，該方可通過在腸道內(nèi)的停留和有效成分的吸收，提高機(jī)體的抗炎及抗氧化作用，調(diào)控腸道微的生態(tài)平衡，來防治放療對(duì)腸道的損傷，改善腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，避免腸內(nèi)黏膜功能紊亂。但就目前的研究進(jìn)展而言，依舊存在許多的不足，需要我們進(jìn)一步鉆研與探討。以此更好地完善臨床治療，并為中藥經(jīng)方制劑廣泛推廣提供理論依據(jù)，從而能夠更好地解除患者的病痛。