王一焮 綜述 姚勇 審校

南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院眼科，無錫 214023

糖尿病是一個巨大的公共衛(wèi)生問題，影響全球超過4億5千萬人，預計到2045年全世界糖尿病患者數(shù)量將達到6億9千萬。糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)升高，但目前的治療手段既不能治愈疾病也不能完全控制其并發(fā)癥。血糖水平不受控制或控制不良的糖尿病患者有較高風險罹患微血管并發(fā)癥，并且長期并發(fā)癥可顯著降低患者的生活質(zhì)量。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，并且是全世界適齡工作人群致盲的主要原因。35%的糖尿病患者患有不同程度的DR，其中7%患者存在增生性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，7%患者存在糖尿病性黃斑水腫，10%患者存在視力威脅性視網(wǎng)膜病變。DR發(fā)病過程復雜，其危險因素較多，例如血糖控制不佳、糖尿病病程長、吸煙、炎癥、肥胖和高血壓等?，F(xiàn)今DR的發(fā)病機制仍不十分明確，探索抑制DR進展的方法是眼科研究者關(guān)注的焦點。

維生素D是人體生長發(fā)育所需的多功能脂溶性代謝物，除了在鈣和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的經(jīng)典作用外，維生素D還具有許多不同的生物學功能，如血壓控制、免疫調(diào)節(jié)、抑制細胞凋亡和抗血管生成等。此外，維生素D3在維持內(nèi)皮功能及抗氧化和抗炎中發(fā)揮重要作用。維生素D缺乏癥(vitamin D deficiency，VDD)可能出現(xiàn)于各個年齡段、種族及地區(qū)中，并且與糖尿病以及DR風險的增加密切相關(guān)。維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)在視網(wǎng)膜中廣泛表達，其基因多態(tài)性與DR風險增加有關(guān)。因此，維生素D可能通過其抗炎和抗血管生成特性抑制DR的發(fā)生和進展。本文就DR與血清維生素D濃度之間的關(guān)系及機制作一綜述。

1 DR與血清維生素D濃度相關(guān)性

1.1 1型糖尿病患者血清維生素D濃度與視網(wǎng)膜病變

Kaur等收集517例8～20歲1型糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)進行橫斷面研究，證實相對于維生素D充足的患者，視網(wǎng)膜病變在患有VDD的患者中更為普遍。由于該研究為橫斷面研究，所以無法得出VDD與視網(wǎng)膜病變之間存在因果關(guān)系的結(jié)論。Shimo等針對日本青年1型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，相較于未患有VDD的患者，患有VDD的患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率更高，進一步說明VDD與DR顯著相關(guān)。但該研究納入的樣本量較小，還需要通過進一步的前瞻性臨床研究來驗證。而Engelen等的關(guān)于1型糖尿病患者研究顯示，血清維生素D水平與非增生性DR以及PDR均無顯著關(guān)聯(lián)。

1.2 2型糖尿病患者血清維生素D濃度與視網(wǎng)膜病變

Herrmann等關(guān)于9 795例2型糖尿病患者的橫斷面研究顯示，偏低的血清維生素D濃度與患者大血管和微血管疾病事件的風險增加有關(guān)。Usluogullari等的研究結(jié)果顯示，糖尿病組與健康對照組之間血清維生素D濃度無明顯差異，但VDD患者的微血管并發(fā)癥更嚴重，推測VDD與糖尿病患者的微血管并發(fā)癥有關(guān)。為了進一步說明血清維生素D濃度與DR的關(guān)系，我們將相關(guān)橫斷面研究劃分為2種類型，即比較不同病情患者血清維生素D濃度和比較不同血清維生素D濃度患者視網(wǎng)膜病變患病率。

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根據(jù)糖尿病病情分組比較血清維生素D濃度的臨床研究 Mutlu等、Ashinne等和Ahmadieh等的研究發(fā)現(xiàn)，與未患有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者相比，患有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者平均血清維生素D濃度更低，提出了血清維生素D濃度可能是視網(wǎng)膜病變的獨立預測因子。Yi等、He等以及Bonakdaran等的研究根據(jù)視網(wǎng)膜病變程度將受試者分為無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者、視網(wǎng)膜病變程度較輕的糖尿病患者、PDR患者3個組。前2個研究顯示，隨著DR的惡化，患者平均血清維生素D濃度呈下降趨勢。然而，Bonakdaran等的研究顯示維生素D的缺乏情況與不同嚴重程度的DR之間無明顯相關(guān)性。Patrick等、Alcubierre等以及Alam等的研究將受試者分為無DR、輕度NPDR、中度NPDR/中至重度NPDR以及PDR患者4個組，其中部分研究結(jié)果顯示VDD與DR發(fā)病有關(guān)，DR越嚴重，血清維生素D平均濃度越低，VDD的出現(xiàn)成倍增加了PDR發(fā)生的風險，并且與未發(fā)生視網(wǎng)膜病變的患者相比，患有視網(wǎng)膜病變的患者VDD發(fā)病率更高。然而，Alam等對657例2型糖尿病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，各組之間血清維生素D平均濃度無顯著差異。Aksoy等的研究同樣將受試者分為無DR、背景性DR、增生前性DR及PDR 4個組，結(jié)果顯示視網(wǎng)膜病變嚴重程度與血清維生素D濃度存在負相關(guān)，即血清維生素D濃度在PDR患者中表達最低，無DR患者中表達最高，并推測視網(wǎng)膜中的新生血管化與DR患者中血清維生素D濃度降低有關(guān)。Payne等將受試者分為健康對照、無糖尿病的視網(wǎng)膜病變患者、無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者、非增生性DR患者以及PDR患者，發(fā)現(xiàn)患有2型糖尿病的受試者血清維生素D濃度較健康對照有所下降，且血清維生素D濃度在各分組之間有顯著差異，其中PDR患者的血清維生素D水平最低。同時，服用復合維生素對VDD具有一定的作用，然而對于其是否具有改善DR進展的作用仍需要進一步研究。

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根據(jù)血清維生素D濃度分組比較DR患病率的臨床研究 Millen等將15 792例受試者根據(jù)其血清維生素D濃度分為維生素D充足、維生素D不足以及維生素D缺乏3個組，發(fā)現(xiàn)相比于血清維生素D缺乏的狀態(tài)，維生素D充足受試者DR患病率較低，且主要是非增生性DR，在血清維生素D水平與PDR發(fā)病之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。Jee等研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平與DR之間存在性別差異，男性VDD患者DR患病率顯著高于維生素D不足以及充足患者，但在女性受試者中未觀察到類似相關(guān)性，推測VDD可能是男性患者發(fā)生DR的重要危險因素。

1.3 VDR基因多態(tài)性與DR的關(guān)系

VDR基因多態(tài)性與DR的發(fā)生具有顯著相關(guān)性。VDR廣泛表達于視網(wǎng)膜組織中，維生素D與視網(wǎng)膜組織中VDR結(jié)合后產(chǎn)生廣泛的生物學作用，如抑制細胞增生和血管生成，刺激胰島素分泌。Jamali等的研究顯示，VDR是血管發(fā)育的重要調(diào)節(jié)劑，維生素D對視網(wǎng)膜新生血管形成的抑制作用依賴于VDR的表達。

VDR

基因

Bsm

Ⅰ和

Taq

Ⅰ多態(tài)性與糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風險顯著相關(guān)。此外，攜帶

Fok

Ⅰ VDR F等位基因的患者晚期DR患病率顯著降低。同時，VDR rs228570多態(tài)性與漢族人群中2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變患病率存在關(guān)聯(lián)，攜帶rr228570中T等位基因患者視網(wǎng)膜病變患病率顯著高于C等位基因患者。

2 維生素D參與DR的可能機制

2.1 炎性因素

在糖尿病動物模型和糖尿病患者的視網(wǎng)膜或玻璃體液中多種細胞因子異常增加，如腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細胞介素(interleukin，IL)-8和IL-6等。維生素D通過抑制高血糖導致的兔視網(wǎng)膜組織炎性小體途徑激活來對抗DR，大幅下調(diào)了細胞內(nèi)活性氧簇表達，抑制TRX互作蛋白(TXNIP)/NOD樣受體以及NLRP3炎性小體激活途徑，下調(diào)IL-1β并緩解視網(wǎng)膜炎癥。此外，維生素D可誘導視網(wǎng)膜組織中轉(zhuǎn)化生長因子β的釋放；同時維生素D促進抗炎細胞因子表達的增加，改變促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡，進一步降低視網(wǎng)膜病變的風險。

2.2 血管結(jié)構(gòu)改變

維生素D可能通過血管生成機制抑制DR，骨化三醇是維生素D的活性激素形式，可以有效抑制視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生以及體外視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的毛細血管形態(tài)變化。與氧誘導缺血性視網(wǎng)膜病變模型小鼠相比，骨化三醇治療后的小鼠視網(wǎng)膜新生血管顯著減少，且呈劑量依賴性。與未治療的糖尿病大鼠相比，經(jīng)維生素D3治療模型大鼠視網(wǎng)膜中VEGF表達顯著降低，且血-視網(wǎng)膜屏障通透性明顯下降。維生素D通過激活內(nèi)皮細胞改變微血管的結(jié)構(gòu)和排列，表達在內(nèi)皮細胞上的VDR通過與這些受體結(jié)合來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的功能。被激活的內(nèi)皮細胞通過刺激一氧化氮產(chǎn)生促進內(nèi)皮細胞的增生和遷移，并減少ROS的產(chǎn)生。維生素D還通過產(chǎn)生內(nèi)皮細胞收縮因子降低血管張力。

2.3 視網(wǎng)膜神經(jīng)層改變

Gungor等研究發(fā)現(xiàn)，患有VDD的早期DR患者的平均視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度與無VDD的早期DR患者相比顯著變薄，并且在早期DR患者中觀察到平均RNFL厚度隨著血清維生素D濃度的降低逐漸變薄。Wang等研究證明維生素D可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括視神經(jīng)在內(nèi)的神經(jīng)保護成分。然而，這些研究無法得出VDD與早期DR患者的RNLF厚度變化直接相關(guān)的結(jié)論。因此，需要進一步進行前瞻性臨床研究來驗證。

2.4 血糖控制作用

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刺激胰島素釋放 研究表明，維生素D缺乏會損害大鼠胰島β細胞中葡萄糖介導的胰島素分泌，而補充維生素D則可以恢復由葡萄糖刺激而產(chǎn)生的胰島素分泌。進一步的研究表明，維生素D通過調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生來增強胰島素分泌并促進β細胞存活。同時，由于胰島素分泌具有鈣依賴性，存在于胰島β細胞中的維生素D調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白可以促進細胞內(nèi)的鈣離子去極化，刺激胰島素釋放。

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增強胰島素敏感性 維生素D通過刺激胰島素受體的表達以及過氧化物酶體增生物激活受體-δ(peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR-δ)的活化來增加胰島素敏感性。維生素D對胰島素敏感性的另一個潛在影響可能是通過調(diào)節(jié)細胞外鈣濃度以及其通過細胞膜的量而發(fā)揮作用，胰島素靶組織中細胞內(nèi)鈣濃度的變化可能通過受損的信號轉(zhuǎn)導途徑導致外周胰島素抵抗，致使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白活性降低。其他提出的增加胰島素敏感性的機制還有維生素D抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)，而RAAS是一種外周組織胰島素作用抑制劑，并對骨骼肌細胞中的鈣濃度起到調(diào)節(jié)作用。維生素D通過聚集4型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白來增強葡萄糖通過膜的轉(zhuǎn)運效率，以此來增加胰島素敏感性。

3 小結(jié)

綜上所述，大量橫斷面研究顯示DR程度與血清維生素D濃度呈負相關(guān)。目前還需要更多的前瞻性研究來進一步確定維生素D與DR之間的關(guān)系，同時從炎癥、視網(wǎng)膜微血管、視網(wǎng)膜神經(jīng)層、血管內(nèi)皮功能等方面探討維生素D缺乏與視網(wǎng)膜病變之間可能存在的機制。如何將維生素D水平更多的與DR預后聯(lián)系起來，是否能通過及時補充維生素D增加糖尿病患者血清維生素D濃度來達到早期防治視網(wǎng)膜病變的目的，將是下一步研究的方向。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突