藍曉鳳，賢曉敏，劉玄勇，陳麗萍，王月喬，王強，郭智*（.武漢科技大學醫(yī)學院，武漢 430065；.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院，深圳 586）

邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）是一種惰性B細胞淋巴瘤，起源于淋巴結和其他淋巴組織中的邊緣區(qū)B細胞。根據(jù)MZL中引發(fā)疾病的B細胞的位置不同，世界衛(wèi)生組織（WHO）將其分為3種亞型，分別為脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）、黏膜相關淋巴樣組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）和淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）。其中，最常見的是MALT，占MZL的70%，而SMZL和NMZL各占MZL的20%和10%。MZL是常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），占成人NHL的8%～15%，MZL的發(fā)病率也隨年齡呈指數(shù)增長。此外，MZL臨床表現(xiàn)廣泛，發(fā)展緩慢，但常常復發(fā)，無法治愈，部分可轉變?yōu)榍忠u性淋巴瘤。因此，尋找一種療效好、毒副作用低并可獲得較長緩解期和可耐受的治療方案尤為重要。苯達莫司汀是一種氮芥衍生物，兼具烷化劑和抗代謝雙重功能。2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了苯達莫司汀在慢性淋巴細胞白血病以及惰性 B 細胞NHL治療中的應用。隨著臨床治療經(jīng)驗的增加，苯達莫司汀逐漸被應用于淋巴增生性疾病的臨床治療。然而該藥在國內(nèi)上市時間較短，其用于MZL治療的有效性和安全性尚未有多中心、大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)和經(jīng)驗支持。本文就苯達莫司汀在MZL治療的有效性及安全性進行觀察和評價，為該藥用于MZL的臨床治療提供數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

共納入2020年 6月至2021年12月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院血液淋巴瘤科應用苯達莫司汀單藥或聯(lián)合利妥昔單抗治療的29例MZL患者進行回顧性分析，其中男性14例，女性15例；中位年齡57歲（年齡35～84歲）；≥70歲11例，＜70歲18例；根據(jù)Ann Arbor臨床分期標準，Ⅰ/Ⅱ期10例，Ⅲ/Ⅳ期19例；其中結外邊緣區(qū)淋巴瘤21例（眼眶8例/胃腸6例/腮腺4例/鼻咽2例/舌根1例），結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤8例；初治19例，復發(fā)難治10例；有大包塊4例，沒有大包塊25例；IPI評分≥3分11例，＜3分18例；乳酸脫氫酶（LDH）正常16例，高于正常13例；有B癥狀（不明原因體質(zhì)量下降10%，發(fā)熱38℃，盜汗）4例，沒有B癥狀25例；骨髓累及8例，不累及21例；接受苯達莫司汀單藥治療6例，聯(lián)合利妥昔單抗治療23例。

納入標準：① 病理診斷明確的MZL，至少有1個可測量的病灶，符合RECIST1.1標準；②患者的臨床資料、疾病特點、治療方式等相關資料能夠在該院病歷查詢系統(tǒng)、影像及檢驗查詢系統(tǒng)得到詳細記錄；③ 患者年齡≥18歲；④為初治或復發(fā)難治MZL，接受苯達莫司汀單藥或聯(lián)合利妥昔單抗治療；⑤ 全身功能狀態(tài)評分（ECOG）≤2；⑥ 每例患者至少完成2個周期化療，至少有1次療效評估。

排除標準：① 合并其他惡性腫瘤病史；②有肝、腎或其他器官功能性障礙；③ 伴有精神性疾?。虎?處于妊娠期或哺乳期；⑤ 乙肝病毒DNA定量大于2000 IU·mL；⑥ 病歷資料不全和隨訪不到者。

1.2 治療方案

6例患者接受苯達莫司汀單藥治療，24例患者接受苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療，苯達莫司汀具體劑量為90 mg·m，第1、2日使用，利妥昔單抗劑量為375 mg·m，第0日使用，每28日為1個周期。治療期間監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能和消化道反應等。每2個周期后評估療效，若治療有效可繼續(xù)用藥達6～8個周期，如治療無效或毒性不能耐受則按NCCN或CSCO指南更換相應的后線治療方案。

1.3 療效及不良反應評價

每2個周期治療結束后行增強CT或PET-CT掃描，參照非霍奇金淋巴瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）；以客觀緩解率（ORR、CR/CRu＋PR）作為評價近期療效的主要指標。采用電話或門診隨訪，隨訪截止至2022年2月28日；無進展生存期（PFS）定義為從苯達莫司汀治療開始至PD或任何原因導致的死亡；緩解持續(xù)時間（DOR）定義為苯達莫司汀治療達到PR或CR/CRu至客觀證據(jù)證實疾病進展的時間；評價為CR/CRu、PR、SD的患者還需要經(jīng)4周后的療效確認，以后每2個月隨訪1次，并行相關檢查。不良反應分級參照美國國立癌癥研究所制訂的通用不良反應術語標準（CTC-AE）5.0版本。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料采用頻數(shù)進行統(tǒng)計描述，非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)表示，率的比較采用卡方檢驗，

P

＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

29例患者共計治療120個周期，中位療程為5個周期。治療2～4周期后均可評價，其中CR/CRu 14例（48.3%），PR 10例（34.5%），SD 5例（17.2%），PD 0例，總客觀緩解率（ORR）為82.8%?？ǚ綑z驗分析近期療效與年齡（＜70歲、≥70歲）、治療線數(shù)（初治、復發(fā)難治）相關（

P

＜0.05），見表1。

表1 29例邊緣區(qū)淋巴瘤患者的臨床特征與療效分析
Tab 1 Clinical characteristics and efficacy of 29 MZL patients

特征 n（%） CR/CRu[n（%）] PR[n（%）] SD PD ORR[n（%）] P總體 29 14（48.3） 10（34.5） 5 0 24（82.8）性別 男 14（48.3） 6（42.9） 6（42.9） 2 0 12（85.7） 0.684女15（51.7） 8（53.3） 4（26.7） 3 0 12（80.0）年齡/歲 ≥70 11（37.9） 4（36.4） 2（18.2） 5 0 6（54.5） 0.002＜70 18（62.1） 10（55.6） 8（44.4） 0 0 18（100）分期 Ⅰ～Ⅱ 10（34.5） 8（80.0） 0 2 0 8（80.0） 0.775Ⅲ～Ⅳ 19（65.5） 6（31.6） 10（52.6） 3 0 16（84.2）骨髓累及 累及 8（27.6） 2（25.0） 4（50.0） 2 0 6（75.0） 0.495不累及 21（72.4） 12（57.1） 6（28.6） 4 0 18（85.7）B癥狀 有 4（13.8） 2（50.0） 0 2 0 2（50.0） 0.658沒有 25（92.6） 14（56.0） 9（36.0） 4 0 23（92.0）LDH 正常 16（44.4） 10（62.5） 6（0.375） 0 0 16（100） 0.917高于正常 13（55.6） 4（30.8） 4（30.8） 5 0 8（61.5）IPI評分 ≥3 11（22.2） 6（54.5） 2（18.2） 3 0 8（72.7） 0.264＜3 18（77.8） 8（44.4） 8（44.4） 2 0 16（88.9）腫瘤大小/cm ≥7.5 4（14.8） 2（50.0） 0 2 0 2（50.0） 0.620＜7.5 25（86.2） 12（48.0） 10（40.0） 3 0 22（88.0）Ki-67 ≥30% 13（44.8） 6（46.2） 4（30.8） 3 0 10（76.9） 0.453＜30% 16（55.2） 8（50.0） 6（37.5） 2 0 14（87.5）方案 單藥 6（20.7） 0 4（66.7） 2 0 4（66.7） 0.241 BR 23（79.3） 14（60.9） 6（26.1） 3 0 20（87.0）分型 結外MZL 21（72.4） 10（47.6） 6（28.6） 5 0 16（76.2） 0.129結內(nèi)MZL 8（27.6） 4（50.0） 4（50.0） 0 0 8（100）治療線數(shù) 初治 19（65.5） 12（63.2） 6（31.6） 1 0 18（94.8） 0.019復發(fā)難治 10（34.5） 2（20.0） 4（40.0） 4 0 6（60.0）

2.2 隨訪結果

隨訪截至2022年2月28日，29例患者中位隨訪時間為12個月（3～20個月），由于隨訪時間較短，僅2例出現(xiàn)PFS終點事件（均為PD），PFS和OS結果未成熟。

2.3 不良反應

29例患者主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應。最常見骨髓抑制為中性粒細胞減少（44.8%）、白細胞減少（37.9%）、血小板減少（34.5%）、貧血（6.9%）；胃腸道反應（26.7%）以惡心、嘔吐、食欲下降為主，均為1、2級；其他為皮疹（3.4%）。3/4級不良反應為中性粒細胞減少（20.7%）、白細胞減少（6.9%），未出現(xiàn)3/4級非血液學毒性，詳見表2。

表2 苯達莫司汀治療MZL不良反應分析
Tab 2 Adverse reactions of bendamostine for MZL

不良反應 1級 2級 3級 ≥4級 總數(shù)[n（%）]白細胞減少 3 6 2 0 11（37.9%）中性粒細胞減少 3 4 4 2 13（44.8%）血小板減少 4 0 4 2 10（34.5%）貧血 2 0 0 0 2（6.9%）惡心 2 1 0 0 3（10.3%）嘔吐 2 0 0 0 2（6.9%）食欲下降 2 1 0 0 3（10.3%）皮疹 1 0 0 0 1（3.4%）

3 討論

MZL分型較多且具有不同的臨床和病理學特征，病程進展慢，易復發(fā)，危害患者的生命安全。常規(guī)治療方案效果有限，甚至有些治療藥物容易出現(xiàn)耐藥，給臨床用藥和治療增加了極大的難度。

苯達莫司汀化學名為4-[5-[雙（2-氯乙基）氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸鹽，它獨特的結構使其兼具了烷化劑和抗代謝雙重功能。苯達莫司汀主要作用機制有以下四個方面：第一，通過氮芥與其衍生物作用形成親電子基，這些電子基團形成共價鍵和富電子的親核基，使得DNA單雙鏈交聯(lián)，最終干擾DNA的合成，阻礙其功能發(fā)揮；第二，通過誘導類似DNA堿基切除修復的獨特機制，最終達到作用目的；第三，從多方面誘導細胞凋亡；第四，通過抑制細胞有絲分裂調(diào)控細胞周期點，導致有絲分裂紊亂。國外已有臨床研究提示苯達莫司汀可用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療，并證實了其在慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、NHL和乳腺癌等多種惡性腫瘤治療中的療效。然而該藥在國內(nèi)上市時間還不長，尚需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來證實其對國內(nèi)人群的有效性和安全性。

本研究中納入29例以苯達莫司汀單藥或苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗的MZL患者，共計治療120個周期，中位療程5個周期，治療2個周期以上的患者均納入統(tǒng)計分析。結果顯示CR/CRu占 比48.3%，PR占 比34.5%，SD占 比17.2%，PD為0，相較于國內(nèi)較早期報道的臨床研究結果CR為24%，PR為52%，SD為12%，PD為12%，CR率、ORR更高；其次，本研究的ORR為86.21%，相較于Salar等的研究結果（ORR為100%，CR為98%）略低，可能是因為兩個研究對于最終納入統(tǒng)計分析的患者臨床基線等不盡相同；也可能是納入本研究樣本量少產(chǎn)生的偏差；但本研究結果與Morigi等報道的一項單中心回顧性研究結果（65例，其ORR為89.2%）以及王亞文等報道的同類型研究結果（ORR為90.0%，CR為60.0%）接近，提示苯達莫司汀用于MZL治療的有效性。BRIGHT研究是一項Ⅲ期的開放標簽的非劣研究，研究對比了苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）與R-CHOP或R-CVP標準治療初治惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）或套細胞淋巴瘤的安全性及有效性，初步研究結果顯示，一線使用BR方案所取得的CR率并不低于R-CHOP/R-CVP（31%

vs

25%），安全性不亞于標準治療。BRIGHT研究的長期隨訪顯示，BR組的PFS、EFS和DOR顯著優(yōu)于R-CHOP/R-CVP組，OS無顯著差異，安全性結果與之前報道的一致。本研究初治和復發(fā)難治MZL患者CR率達63.2%和20%，初治患者取得明顯高于BRIGHT研究的CR率，復發(fā)難治患者亦取得不錯的CR率。同時，本研究觀察到苯達莫司汀對不同年齡分組（年齡＜70歲、≥70歲）、治療線數(shù)（初治、復發(fā)難治）患者的療效差異有統(tǒng)計學意義，后續(xù)可考慮入組更多病例，設置對照組，增加隨訪時間進行驗證。本研究隨訪時間較短，PFS和OS結果未成熟，故本次未納入統(tǒng)計。

本次29例患者主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應。其中16例出現(xiàn)骨髓抑制（55.2%）；8例患者出現(xiàn)胃腸道反應（27.60%），1例患者出現(xiàn)皮疹（3.4%），3/4級不良反應主要為中性粒細胞減少（20.7%）、白細胞減少（6.9%），未出現(xiàn)3/4級非血液學毒性，與其他同類型研究一致，提示不良反應可控。

本研究通過對29例以苯達莫司汀為基礎治療方案的MZL患者臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結果提示該藥用于MZL的療效佳、不良反應可控、安全性高，可以作為初治及復發(fā)難治MZL的選擇。但由于本研究樣本量小，存在一定的局限性，需要更多的大樣本隨機對照研究進行驗證。