提升CAR-T細(xì)胞抗異質(zhì)性腫瘤活性研究

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究員和暨南大學(xué)李揚(yáng)秋教授合作，通過在傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)引入DAP10分子調(diào)動內(nèi)源NKG2D的廣譜抗原識別功能，提升CAR-T細(xì)胞對異質(zhì)性腫瘤的靶向能力。相關(guān)成果發(fā)表于《分子治療-溶瘤學(xué)》（Molecular?Therapy?Oncolytics）。CAR-T細(xì)胞在治療血液腫瘤方面取得重大突破，但是對實體腫瘤的療效卻不佳，實體腫瘤的異質(zhì)性是阻止CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的一大障礙，為減少CAR-T療法中因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)，亟需改進(jìn)和優(yōu)化CAR分子對不同抗原的廣譜識別功能。新構(gòu)建的雙靶點CAR-T細(xì)胞具有提升CAR-T細(xì)胞抗異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞活性的能力。

揭示CaMK4在銀屑病中的作用機(jī)制

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病學(xué)教育部重點實驗室孫良丹教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV通過巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病炎癥。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·通訊》（Nature?Communications）。銀屑病是一種由遺傳、環(huán)境和免疫共同介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)為紅色丘疹和斑塊，反復(fù)發(fā)作。全球約有1.25億患者，中國約有650萬患者。雖然有多種生物制劑等新療法出現(xiàn)，但目前銀屑病不能根治。CaMK4屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，能調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，如IL-2和IL-17。研究發(fā)現(xiàn)了CaMK4通過維持炎癥而參與IMQ誘導(dǎo)的銀屑病，并為銀屑病治療提供潛在靶點。

脂肪肌肉質(zhì)量比與老年癡呆發(fā)病風(fēng)險研究

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院黃濤研究員團(tuán)隊研究了全身與局部脂肪肌肉質(zhì)量比（FMR）與全因癡呆、阿爾茨海默癥和血管性癡呆的發(fā)病風(fēng)險。相關(guān)成果發(fā)表于《惡病質(zhì)、肌肉減少癥和肌肉雜志》（Journal?of?Cachexia，?Sarcopenia?and?Muscle）。在60歲及以上的研究對象中，全身和局部FMR與全因癡呆呈“L型”關(guān)聯(lián)，且關(guān)聯(lián)獨立于身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。在脂肪和肌肉質(zhì)量存在復(fù)雜相關(guān)性的前提下，研究采用FMR這一指標(biāo)，為確定體成分對癡呆風(fēng)險的作用方面提供了新的證據(jù)及見解。文章同時指出，因為相關(guān)研究是一項觀察性研究，觀察到的關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系無法得到證實，因此對結(jié)果的解讀需謹(jǐn)慎。

建立高品質(zhì)檀香揮發(fā)油的細(xì)胞工廠

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室訾佳辰課題組和中山大學(xué)巫瑞波課題組合作，開展了檀香揮發(fā)油生物制備方法研究。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·通訊》（Nature?Communications）。中藥藥效物質(zhì)以藥效分子群為主要形式。然而，天然產(chǎn)物的合成生物學(xué)研究主要針對單體化合物。對于藥效分子群來說，其組分比例決定了其藥效。因此，建立藥效分子群的合成生物學(xué)方法，必須既提高產(chǎn)量又調(diào)控組分比例。檀香是資源嚴(yán)重稀缺的中藥材，其藥效物質(zhì)是揮發(fā)油。新研究通過理性設(shè)計，得到產(chǎn)物比例最優(yōu)的突變酶SanSynF441V，然后采用SanSynF441V構(gòu)建產(chǎn)生檀香烯/檀香醇的細(xì)胞工廠。

雙靶點CAR-T細(xì)胞殺傷異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的示意圖（圖片來源于中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院網(wǎng)站）

肺纖維化發(fā)病機(jī)制研究

廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點實驗室盧文菊教授課題組在慢阻肺和肺血管疾病學(xué)方面取得進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表于《歐洲呼吸雜志》（European?respiratory?journal）。肺纖維化是一類進(jìn)行性、致死性的肺疾病，其中最常見且最嚴(yán)重的一種是特發(fā)性肺纖維化（IPF）。骨形成蛋白4（BMP4）是一種多功能生長因子，在肺發(fā)育的早期階段至關(guān)重要，但其在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者和BLM誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠肺組織和成纖維細(xì)胞中BMP4的表達(dá)量顯著降低；且BMP4基因缺失加重BLM誘導(dǎo)的肺纖維化，而過表達(dá)BMP4能夠顯著改善BLM誘導(dǎo)的肺纖維化。

平行藥物遞送系統(tǒng)研究

南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院方馳華教授團(tuán)隊研究設(shè)計并合成了一種共組裝多肽平行藥物遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)了胰腺癌細(xì)胞旁分泌介導(dǎo)的胰腺星狀細(xì)胞激活抑制和直接靜默激活態(tài)胰腺星狀細(xì)胞的雙通路胰腺星狀細(xì)胞靜息態(tài)恢復(fù)功能。相關(guān)成果發(fā)表于《先進(jìn)功能材料》（Advanced?Functional?Materials）。這一藥物遞送系統(tǒng)在3D細(xì)胞球和異種移植模型中表現(xiàn)出高滲透性和強(qiáng)聚集性。在有效靜默激活態(tài)胰腺星狀細(xì)胞和重編程促結(jié)締組織增生基質(zhì)后，序貫聯(lián)合化療顯著抑制了胰腺癌的生長。此外，這種藥物遞送系統(tǒng)在檢測患者樣本中的胰腺癌方面顯示出高度的特異性和敏感性，為深入了解胰腺癌的精準(zhǔn)治療提供了新途徑。

調(diào)控塵螨過敏原mRNA（信使核糖核酸）表達(dá)研究

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院崔玉寶課題組和武漢大學(xué)中南醫(yī)院高亞東教授團(tuán)隊合作，開展了腐食酪螨3個小RNA對過敏原基因表達(dá)的調(diào)控作用研究。相關(guān)成果發(fā)表于《過敏》（Allergy）。塵螨普遍存在于人類居住和工作的環(huán)境中，是一種強(qiáng)烈的過敏原，引起過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病。據(jù)估計，我國有2.8億以上人受塵螨危害。腐食酪螨是一種重要的致敏螨種，新研究證實miRNA?PC-5p-5698441_1對Tyr?p?3組分、PC-5p-7050653_1對Tyr?p?4組分、PC-5p-5534223_1和PC-5p-5698441_1對Tyr?p?34組分具有調(diào)控作用，從而為開發(fā)新型生物制品治療過敏性疾病奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。

成體牙上皮干細(xì)胞研究

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院葉玲教授團(tuán)隊在成體牙上皮干細(xì)胞命運(yùn)決定的表觀調(diào)控機(jī)制研究中取得進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》（Science?Advances）。新研究系統(tǒng)地揭示了Shh的表觀調(diào)控是決定成體牙上皮干細(xì)胞命運(yùn)的重要分子機(jī)制，闡明了Ezh2介導(dǎo)的H3K27me3信號是細(xì)胞命運(yùn)決定事件的關(guān)鍵表觀調(diào)節(jié)元件，從穩(wěn)態(tài)至損傷過程中動態(tài)變化的Ezh2/H3K27me3信號通過對Shh的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)錄抑制，保證了成體牙上皮干細(xì)胞命運(yùn)決定的保真性，最終維持了小鼠切牙的再生。研究揭示了組蛋白H3修飾在成體干細(xì)胞命運(yùn)決定和牙硬組織再生中的重要作用，為基于成體干細(xì)胞的硬組織再生研究提供了新的理論基礎(chǔ)?？?/p>

BMP4調(diào)控肺纖維化發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制示意圖（圖片來源于廣州醫(yī)科大學(xué)網(wǎng)站）

（本欄目責(zé)編：黃雪霜）