楊居東，樊銳鋒，張 欣，孫慧峰

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省農業(yè)技術推廣站，黑龍江 哈爾濱 150036）

附子是毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品，其味辛、甘，性大熱，有毒。附子主要歸心、腎、脾經，功善回陽救逆，補火助陽，散寒止痛。中醫(yī)臨床中附子常用于治療亡陽虛脫，肢冷脈微，心陽不足，胸痹心痛，虛寒吐瀉等癥[1]。因附子為側根（子根）入藥，其形狀如芋頭，子附母生，故名附子[2]。附子最早見于《神農本草經》，列為下品[3]?！稖罕静荨分休d：“附子入手少陽三焦、命門之劑，浮中沉，無所不至，味辛太熱，為陽中之陽，故行而不止，非若干姜止而不行也”[4]，又因其火性迅發(fā)，無所不到，故又稱其為“回陽救逆第一品藥”。附子多用于治療寒癥、重癥?！秱摗纷鳛橹嗅t(yī)學發(fā)展過程中的一部具有里程碑意義的著作，全書載方113首，其中40多首含有附子，由此可見附子在治療疾病的過程中所發(fā)揮的重要作用。但因附子炮制過程中的不當操作以及當今部分醫(yī)生對附子之毒的畏懼等因素嚴重地降低了附子的臨床療效。筆者通過對附子炮制沿革進行歸納總結，比較不同炮制方法所引起的化學成分、藥理作用及臨床應用的變化，以期對附子進行更加深入和全面的研究，以期為附子炮制的質量控制和使用提供新思路，同時也為中醫(yī)臨床更加安全、有效、合理地使用附子治療疾病提供相關的理論支撐。

1 附子炮制

1.1 附子炮制沿革《金匱玉函經》中記載“……以蜜二升煎取一升……熬去皮，不口父咀，水煮去滓，內蜜再煎。”[5]這是對于附子炮制及過程當中所需要的輔料及輔料用量的最早記載。此后歷代醫(yī)家對于附子的炮制工藝進行了不斷地創(chuàng)新。（見表1）

表1 附子的炮制沿革

南齊時期的《劉涓子鬼遺方》[6]便提出了“炮裂”，首次明確了附子在炮制過程中應達到的程度。此方法不但能減輕附子毒性，而且有利于有效成分溶出。之后雷敩[7]在單純的“炮”的基礎之上，又提出了“炮后再焙”的炮制方法，并具體地記載了附子炮制的過程；其著作《雷公炮炙論》也記載了用輔料（黑豆汁）炮制附子的方法，降低附子的毒性，但因步驟繁瑣或炮制時間較長等原因已很少使用?，F今附子臨床使用時須切成薄片，內服須經過炮制。附子“炮”后主要治療風寒濕痹，煨后則可以通經絡，而經過甘草、黃連炮制后具有除五臟厥逆、去四肢沉寒之功。可見其臨床運用與其炮制工藝息息相關。

1.2 現代炮制

1.2.1 現代炮制方法 近些年對附子炮制的研究在原來凈制、切制的基礎之上保留了加輔料炮制的簡單工藝。2020年版《中華人民共和國藥典》中所收錄的附子炮制品包括黑順片、白附片、淡附片、鹽附子和炮附片。此外，《江西省中藥炮制規(guī)范》收載了江西建昌幫以糠灰、生姜片、稻草及干糠殼共同煨制附子的獨特炮制方法。關于附子現代炮制收載的信息見表2。

表2 《中華人民共和國藥典》及各地方炮制規(guī)范收載信息表

1.2.2 現代炮制工藝研究概況 隨著近年來中醫(yī)藥逐漸走向世界，越來越多的學者運用新興技術與傳統(tǒng)方法結合對附子的炮制進行更為深入的研究，以期不斷改進附子炮制工藝，提高藥材質量。方莉等[49]以雙酯型生物堿含量、總生物堿含量及外觀質量為綜合評價指標，采用正交試驗法對高壓蒸制時間、壓力及軟化方式3個因素對附子炮制工藝進行優(yōu)化，試驗確定在0.10 MPa的高壓需進行蒸制150 min，在120℃高溫需烘制12 h，微波P80的火力條件下則需炮制25 min。唐小龍等[50]通過對比在炮制過程中生物堿含量變化，對高溫烘制和高壓蒸制工藝進行優(yōu)化，結果顯示：高溫烘制（200℃）30 min，濕熱高壓蒸制（120℃）90 min，附子均達到最佳炮制狀態(tài)。此外，有學者通過測定生附子與黑順片在煎煮過程中的兩種類型的生物堿成分的含量研究其動態(tài)變化規(guī)律，結果表明生附片煎煮2～4 h后，其總生物堿類的成分含量明顯高于黑順片，且雙酯型生物堿含量低[51]。由此可見，臨床治療過程中附子使用時需長時間的煎煮，從而確保臨床安全。QIU Z D等[52]運用EESI-MS構建了一套完整的對中藥蒸煮進行實時分析的系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過對附子中9種關鍵生物堿進行實時的測定，掌握附子蒸煮過程中成分含量變化，確保附子在炮制過程中毒性降到最低，為臨床藥物的安全使用提供了保障。賀亞男等[53]從附子的切片厚度、含水量、微波功率和炮制時間4個因素進行研究，以炮制后的附子形態(tài)及7種生物堿含量為指標，探究了附子在各因素的最佳水平，結果顯示：附子切片厚度應選擇3 mm，含水率為60%～80%，在微波功率為350 W時，雙酯型烏頭堿水解趨于穩(wěn)定需要3 min左右；而選擇550 W的功率時，其穩(wěn)定時間約為2 min。LIU Y等[54]運用解吸電噴霧電離質譜（DESI-MSI）與代謝組學相結合對附子蒸制過程中酯類生物堿變化進行可視化監(jiān)測，在探索代謝標志物的同時實現了實時監(jiān)測蒸制過程中附子毒效成分變化，確保炮制品的質量。

2 炮制成分變化及臨床應用

歷代醫(yī)家認為附子其性大熱有“回陽救逆”之功，現代研究發(fā)現，附子含雙酯型生物堿類化合物，在大劑量使用時會誘發(fā)心律失常，是其主要的有毒成分。經炮制雙酯型生物堿不斷水解生成單酯型生物堿，可在降低毒性的同時發(fā)揮治療作用。此外，附子中含有附子多糖、堿基類化合物、有機酸等其他成分。

2.1 不同炮制品成分差異 呂永磊等[55]研究發(fā)現在附子的3種炮制品中（膽附子、白附片、黑順片）總生物堿含量依次為：膽附子＞白附片＞黑順片。膽附子中檢測到3種雙酯型生物堿，而其他炮制品均未檢測到，且白附片與黑順片的單酯型生物堿含量是膽附子的5～8倍。由此可見，膽巴溶液浸泡附子會使其有效成分流失，不能夠完全地做到“增效減毒”的目的。藍鮮艷等[56]研究中也發(fā)現了在附子不同炮制品（黑順片、淡附片、白附片、炮附片）中單酯型生物堿含量依次為：黑順片＞淡附片＞白附片＞炮附片；而雙酯型生物堿含量則是：炮附片＞白附片＞淡附片＞黑順片[56]。黑順片與白附片炮制過程中所用輔料完全相同，但成分含量存在差異，分析可能與黑順片后期烘干工藝有關，而對于去皮是否影響其含量，目前仍具有爭議。雖有少數學者進行了相關研究，但樣本具有局限性，取樣范圍不廣且未確定皮中所含具體成分及成分的具體含量，仍有待更深入研究。

2.2 藥理作用研究及臨床應用 現代藥理研究發(fā)現附子中的生物堿類成分能夠恢復竇性心率，從而對異位搏動型心律失常具有良好的治療作用[57]，可能與去甲烏藥堿激動β2受體使心肌細胞增強K+分泌和Na+吸收，從而使細胞內Ca2+增多有關[58]。同時研究[59]發(fā)現去甲烏藥堿也具有明顯的擴血管作用。而生物堿類成分中的尼奧靈可以明顯減輕因紫杉醇或部分連接坐骨神經連接而引起的小鼠機械痛覺過敏，具有良好的鎮(zhèn)痛作用[60]。附子多糖具有良好的保護和防止細胞損傷的作用[61-63]，且附子中水溶性生物堿能夠抑制癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡[64-65]。其中的去甲豬毛菜堿、異塔拉定等成分還可通過抑制氧化應激損傷、抑制鉀離子的丟失等作用實現對神經的保護作用[66-67]。

附子的不同炮制品所表現出的現代藥理學作用也各有側重，熊秋韻等[68]研究發(fā)現在附子各炮制品中黑順片、淡附片、白附片、炮附片均有良好的抗炎作用，其中以炮附片對實驗動物所起的抗炎作用最佳。研究[69]發(fā)現炮附子與生附子均具有強心作用，但相對于炮附子，生附子起效快、作用更強、維持時間更短的，而在抗炎作用對比中炮附子的抗炎作用要明顯優(yōu)于生附子。故中醫(yī)臨床上取附子強心作用時均選用生附子，而發(fā)揮抗炎作用時選用炮附子。也進一步驗證《傷寒論》中張仲景對附子及其炮制品運用時機的準確性。

藥理學研究表明，附子回陽救逆的功效多與強心、抗心律失常、擴張血管等作用有關[70]，其散寒止痛的功效與抗炎鎮(zhèn)痛作用有關，其溫補腎陽之效則被認為與其提高免疫功能有關[58]。臨床使用時應加以區(qū)分，如《傷寒論》中治療四肢厥逆的四逆湯，治療陰盛陽格的通脈四逆湯，治療少陰病兼有下利的白通湯及白通加豬膽汁湯，以及治療陰陽兩傷的四逆加人參湯、茯苓四逆湯中附子均發(fā)揮回陽救逆的作用，應選用生附片或淡附片；治療陽虛寒濕身痛之證所用的附子湯，治療脾陽不振而致的胸痹的薏苡附子散、大黃附子湯，以及治療風濕相搏的桂枝附子湯、白術附子湯、甘草附子湯中附子均發(fā)揮散寒止痛的功效，故應選用炮附片；而對于腎陽不足、命門火衰患者所用的真武湯、腎氣丸，治療表陽虛引起的外感風寒之癥的麻黃附子甘草湯、麻黃附子湯中附子均發(fā)揮溫補腎陽的功效，應選用黑順片。

3 討 論

附子炮制方法多樣，在發(fā)展過程中其由簡單的炮法逐步發(fā)展形成煨、蒸或煮等炮制方法，由單一火制法逐漸形成水火共制的方法?，F今又增加高壓蒸制、高溫烘制、微波炮制等新工藝。在諸多炮制方法當中，筆者認為童便炮制附子的方法十分不妥，因童便性寒而附子性熱，中醫(yī)臨床所用皆是附子大辛、大熱之性，從而使其發(fā)揮其良好的回陽救逆、散寒止痛等作用。但經童便浸泡之后，其大熱之性大減，藥材全無辛辣之感，因而削弱了附子臨床療效，并且經童便炮制后的藥材存在衛(wèi)生安全方面的問題。目前《中華人民共和國藥典》中附子炮制方法仍是用膽巴溶液浸泡，此方法雖能夠降低附子中雙酯型生物堿含量，且具防腐作用，但其缺點也顯而易見。研究[53]發(fā)現，附子經膽巴溶液浸泡之后，其總生物堿含量明顯降低，但仍含有雙酯型生物堿；而無膽蒸制或炒制的附子幾乎不含有劇毒的雙酯型生物堿，且總生物堿含量明顯高于前者。綜上，筆者認為在膽巴炮制附子的過程中存在過度炮制的現象。此外，膽巴炮制方法對膽巴用量、浸泡時間及退膽的具體操作并未作出詳細的規(guī)范，因而給一些不法商販以可乘之機，如：其將附子過度地炮制達到增重的目的，使得附子的藥效進一步降低；且膽巴溶液當中含有金屬離子，若對附子過度浸泡而不退膽，服用后則存在中毒的風險。對于上述膽巴炮制工藝所存在的問題，應對其進行明確規(guī)范亦或優(yōu)化、更改炮制工藝，在確保藥材防腐的條件下，提升附子藥材質量，以增強其臨床藥效。在臨床應用中部分中醫(yī)師會用微麻的附子且治療效果較好。有學者也曾嘗試過將麻舌的附子與等量甘草共同煎煮2 h服用，未見有中毒的現象[71]。故對于此種矛盾相關單位應進行實際考察，考慮附子在臨床中最真實的應用情況，在確保安全的前提之下滿足臨床需求。同時，對于附子炮制品中能否含有雙酯型生物堿及其最大限度的問題，值得更加深入的研究。

針對炮制過程中所出現的藥品質量問題，隨著近紅外光譜技術在醫(yī)藥行業(yè)的普及，可結合反射光譜并利用分析軟件建立快速鑒別藥材的成像系統(tǒng)；亦可利用近紅外光吸收譜法結合不同分析方法，對附子炮制過程中的某個階段或炮制品進行定性定量分析，從而對炮制過程及炮制品進行質量控制。通過上述分析技術以確保附子藥材質量，探究其炮制變化的內涵，規(guī)范其炮制工藝，并優(yōu)化附子炮制過程中各個細節(jié)，可為提升附子藥材質量提供基礎。

在化學成分和藥理作用方面，目前研究僅僅集中于對附子中的單一類型成分及單味藥的研究，而缺乏對其他成分和多成分間的相互作用及與其他藥配伍使用的相關研究，且未探究炮制前后其他類成分的具體變化，未與實際使用情況相結合。