張 冬，鐘露苗，杜 娟，薛運(yùn)華，彭曉珊，李璐璐，仇 萍，谷麗紅

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193；2.湖南省藥品審評(píng)與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，湖南 長(zhǎng)沙 411000；3.南開大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，天津 300071；4.湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，湖南 懷化 418000）

正清風(fēng)痛寧注射液是中藥注射劑，活性成分為鹽酸青藤堿，輔料為依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉、注射用水，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，主要用于風(fēng)寒濕痹證，癥見肌肉酸痛，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、屈伸不利，麻木僵硬，以及風(fēng)濕與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有上述證候者[1-4]。

中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的標(biāo)志性成果之一，具有生物利用度高、起效快等特點(diǎn)[5-7]，已經(jīng)成為現(xiàn)代臨床治療疾病的獨(dú)特手段，在危急重癥的治療中發(fā)揮著不可替代的作用[8-11]。但藥品在實(shí)際臨床應(yīng)用中，因患者年齡、體質(zhì)、遺傳、飲食習(xí)慣、生活環(huán)境、原患疾病等方面的差異導(dǎo)致藥物的療效與安全性也存在較大差異[12-15]。隨著我國(guó)中藥注射劑的廣泛使用，不良事件逐漸增多，其安全性問題也日益受到關(guān)注。為進(jìn)一步提高中藥注射劑安全性，2009年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）就發(fā)布了“關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知”，啟動(dòng)了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作[16-18]。

本次研究采取回顧性調(diào)研方式，以使用正清風(fēng)痛寧注射液的病例作為研究對(duì)象，按照設(shè)計(jì)的研究方案，收集臨床實(shí)際應(yīng)用中患者用藥記錄及患者基本信息，最后整理分析數(shù)據(jù)，總結(jié)正清風(fēng)痛寧注射液實(shí)際應(yīng)用中不良反應(yīng)發(fā)生情況與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[19-21]，為其臨床合理應(yīng)用及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的制訂提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調(diào)取湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院和長(zhǎng)沙市中醫(yī)康復(fù)醫(yī)院兩家醫(yī)療單位連續(xù)使用正清風(fēng)痛寧注射液的住院病歷，共7 613份，其中長(zhǎng)沙市中醫(yī)康復(fù)醫(yī)院6 426份（2015年1月至2017年12月）、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院1 187份（2013年1月至2015年12月）。

1.2 研究方法 病例信息以病例報(bào)告表（CRF）形式進(jìn)行記錄與填寫，制定合理的排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不符合要求的CRF進(jìn)行排除，最終得到有效病例6 269例，其中長(zhǎng)沙市中醫(yī)康復(fù)醫(yī)院5 988例，湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院281例。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)CRF中關(guān)鍵信息缺失較多的，例如適應(yīng)病癥、用藥情況存在較多缺失值；CRF中存在字跡模糊，無(wú)法辨識(shí)，或存在歧義的情況；CRF中部分內(nèi)容出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤。

1.4 觀察指標(biāo) 不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況；不良反應(yīng)累及系統(tǒng)情況；不良反應(yīng)對(duì)原患疾病影響情況；不良反應(yīng)影響用藥劑量情況；不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料的描述采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值表示，計(jì)數(shù)資料的描述采用例數(shù)、頻率或構(gòu)成比描述，數(shù)據(jù)分析采用SAS軟件。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 患者男性有1571例，占25.06%（1571/6269），女性有4 698例，占74.94%（4 698/6 269）?；颊吣挲g為（58.8±12.3）歲，最小者12歲，最大者92歲。年齡＜18歲的患者有2例，占0.03%（2/6 269）；18歲≤年齡＜40歲的 患者有464例，占7.40%（464/6 269）；40歲≤年齡＜60歲的患者有2 648例，占42.24%（2 648/6 269）；年齡＞60歲的患者有3 155例，占50.33%（3 155/6 269）?；颊呱砀邽椋?59.65±7.84）cm?；颊唧w質(zhì)量為（61.04±10.27）kg。6 269份病歷中正清風(fēng)痛寧的適應(yīng)病癥情況如表1所示，同一患者可能同時(shí)患有多種病癥。

表1 正清風(fēng)痛寧注射液適應(yīng)病癥情況

2.2 正清風(fēng)痛寧注射液治療情況 納入研究的6 269例患者共使用正清風(fēng)痛寧注射液8283次。其中給予透皮的次數(shù)為6 973次，占84.18%；給予肌注的次數(shù)共948次，占11.45%；其他給藥途徑次數(shù)為362次，占4.37%。（見表2）正清風(fēng)痛寧注射液每日使用次數(shù)為1次的有4 295次，占51.85%；每日使用2次的有3 899次，占47.07%；每日使用3次的有17次，占0.21%；每日使用4次有47次，占0.57%，每日使用6次有3次，占0.04%；隔天使用1次有22次，占0.27%。（見表3）正清風(fēng)痛寧注射液?jiǎn)未斡昧繛? mL的有375次，占4.53%；單次用量為2 mL的有7 160次，占86.44%；單次用量為3 mL的有228次，占2.75%；單次用量為4 mL有501次，占6.05%，單次用量為6 mL有1次，占0.01%；不詳?shù)挠?8次，占0.22%。（見表4）正清風(fēng)痛寧注射液的用藥療程為（8.22±5.12）d。最小用藥療程為1 d，最長(zhǎng)用藥療程為25 d。用藥療程<3 d的有680次，占8.23%；3 d≤用藥療程<7 d的有1 424次，占17.24%；7 d≤用藥療程<14 d的有5 457次，占66.06%；用藥療程≥14d的有700次，占8.47%。（見表5）

表2 給藥途徑情況

表3 每日使用次數(shù)分布

表4 單次用量分布

表5 用藥療程分布

使用正清風(fēng)痛寧注射液治療期間合并用藥共207種。其中使用最多的前6種合并用藥為注射用血栓通、復(fù)方丹參滴丸、碳酸鈣D3片、苯磺酸左旋氨氯地平片、銀杏達(dá)莫注射液、甘露醇注射液。

2.3 不良反應(yīng)事件發(fā)生情況 受試者在入院治療期間共發(fā)生不良反應(yīng)事件136例（2.17%，136/6 269），涉及不良反應(yīng)176例次，詳細(xì)不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和表現(xiàn)如表6所示。其中7例屬于新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，新發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)具體表現(xiàn)如表7所示。

表6 不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況

表7 新發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)情況

2.4 不良反應(yīng)/事件病例情況分析 本研究共有136例患者發(fā)生不良反應(yīng)。表8～11中從劑量變化、不良反應(yīng)與正清風(fēng)痛寧注射液的關(guān)系、不良反應(yīng)對(duì)原患疾病的影響、不良反應(yīng)的結(jié)局情況分別進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。

表8 發(fā)生不良反應(yīng)后正清風(fēng)痛寧注射液劑量變化

表9 不良反應(yīng)與正清風(fēng)痛寧注射液的關(guān)系

表10 不良反應(yīng)對(duì)原患疾病的影響

表11 不良反應(yīng)的結(jié)局情況

統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)/事件中的合并用藥共包含117種，使用最多的為蜜煉川貝枇杷膏，使用次數(shù)為29次。表12顯示了使用次數(shù)最多的前20位合并用藥。使用合并用藥所治疾病或用途共91種，最多的為咳嗽和抗過敏，分別為35次和25次。表13中列出了所治疾病或用途最多的前10位。

表12 不良事件中使用次數(shù)最多的前20種合并用藥

表13 不良事件中使用合并用藥所治疾病或用途最多的前10種

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生與適應(yīng)病癥關(guān)系 表14列舉了不良反應(yīng)與適應(yīng)病癥的關(guān)系，同一患者可能同時(shí)患有多種病癥。從中可以看出腱鞘炎患者的不良反應(yīng)率較高，約為9.26%（5/54）。此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.21%（5/96），骨折患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%（8/176）。

表14 不良事件與適應(yīng)病癥關(guān)系[例（%）]

3 討 論

通過對(duì)湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院和長(zhǎng)沙市中醫(yī)康復(fù)醫(yī)院使用正清風(fēng)痛寧注射液的6 269例病例的不良反應(yīng)集中監(jiān)測(cè)分析可以發(fā)現(xiàn)：使用正清風(fēng)痛寧注射液的臨床病例共發(fā)生不良反應(yīng)/事件136例，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為2.17%（136/6 269），在不良反應(yīng)中，癥狀緩解和消失的占73.53%（100/136），癥狀持續(xù)的占5.15%（7/136）。觀測(cè)結(jié)果表明正清風(fēng)痛寧注射液在臨床合理使用的情況下所發(fā)生的不良反應(yīng)程度輕微，預(yù)后良好，醫(yī)務(wù)人員需熟悉正清風(fēng)痛寧注射液常見的不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，確保用藥安全。

在納入研究的病例中，患者女性占74.94%（4 698/6 269）；患者年齡為（58.8±12.3）歲，年齡在40歲以上的占92.57%（5 803/6 269），說明正清風(fēng)痛寧注射液使用范圍較廣，在各年齡段均可使用，且以中老年為主。適應(yīng)病癥集中在腰椎間盤突出癥、頸椎病、骨關(guān)節(jié)炎。正清風(fēng)痛寧注射液的使用集中在透皮治療，每日使用1次，每次用量為2 mL，平均療程為8.22 d，醫(yī)務(wù)人員在治療時(shí)可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合理用藥。

不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)集中在呼吸系統(tǒng)和皮膚黏膜及其附件、胃腸道，需要給予更多的關(guān)注。在治療腱鞘炎時(shí)，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于總體不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)人員在治療時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注。與正清風(fēng)痛寧注射液使用說明對(duì)比，發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)7例，表現(xiàn)為眼睛瘙癢干澀、視物模糊不清、流淚不適5例，呃逆1例，便秘1例，在后續(xù)研究分析中需要進(jìn)行重點(diǎn)研究，以及時(shí)進(jìn)行說明書的更新。

鑒于本研究為回顧性研究，病例存在著欠規(guī)范、欠完整的局限性，同時(shí)本研究對(duì)納入患者的基礎(chǔ)疾病和合并用藥情況考慮不足；納入病例的適應(yīng)病癥和用藥情況較復(fù)雜。在未來的研究中會(huì)對(duì)試驗(yàn)設(shè)置、指標(biāo)篩選等進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化，進(jìn)一步驗(yàn)證正清風(fēng)痛寧注射液在臨床使用過程中的安全性。